Acute Cardiorenal Syndrome: Modeller og hjerte-nyreforbindelser

Abstract

Cardiorenalt syndrom type 1 (CRS-1) er en akut nyreskade (AKI) som følge af akut forværring af hjertefunktionen. Mere end 20 % af patienter med akut hjertesvigt udvikler AKI, og AKI forudsiger et dårligt resultat. Selv om der er blevet foreslået en række potentielle veje som hjerte-nyre-forbindelser, der kan drive syndromet, er der betydelige hindringer for undersøgelsen, såsom mangel på dyremodeller, mangel på specifikke biomarkører og en inkonsekvent tidsmæssig og kausal sammenhæng mellem ændringer i hjerteflow og udvikling af renal dysfunktion. Mekanismerne for interaktionen mellem hjerte og nyre er således stadig uklare, og der findes ingen specifik eller effektiv behandling af CRS-1. Denne gennemgang fokuserer derfor på at afhjælpe disse udfordringer i forbindelse med undersøgelsen af CRS-1. Vi gennemgår de tilgængelige modeller og fokuserer på mekanistisk indsigt opnået fra disse modeller. Vi fokuserer især på ikke-flow- og endokrine mediatorer af CRS-1 som f.eks. hjerteafledte budbringere, der ændrer nyrefunktionen, og som kan udgøre målbare veje i dette syndrom. Da de præcise forbindelsesled for interaktionen mellem hjerte og nyre fortsat er uklare, er det nødvendigt at etablere dyre- og relevante cellekulturmodeller og foretage yderligere undersøgelser.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Indledning

Akut kardiorenalt syndrom type 1 (CRS-1) er en almindelig og morbid komplikation af akut kardiovaskulær sygdom. Det er karakteriseret som akut nyreskade (AKI) efter hurtig forværring af hjertefunktionen, som f.eks. akut myokardieinfarkt, akut dekompenseret hjertesvigt og hjertekirurgi (fig. 1a). Hyppigheden af CRS-1 ved kardiovaskulære sygdomme er velrapporteret. F.eks. lider 43 % af de patienter, der kommer sig efter hjertestop, af CRS-1 . Patienter med hjertesvigt med AKI lider langt større dødelighed end patienter uden AKI, og CRS-1 er også forbundet med længere hospitalsophold og større risiko for genindlæggelse. CRS-1 er således en drivkraft for dødelighed og morbiditet hos patienter med hjerte-kar-sygdomme. Desuden lider AKI-patienter, herunder patienter med CRS-1, af en forhøjet risiko for CKD. Derfor er det af afgørende betydning at forstå CRS-1.

Sammenhæng mellem hjerteflow og udvikling af AKI i CRS-1

Autoregulering af renalt filtrationstryk og -hastighed blev først beskrevet for næsten hundrede år siden; under den autoregulerende tærskelværdi fører reduceret hjertevolumen til reduceret renal filtration. Forholdet mellem nedsat flow og renal celleskade er imidlertid mindre klart. Bevarelse/forbedring af renal blodgennemstrømning synes at kunne forebygge AKI, og hæmodynamisk målrettet behandling anbefales. Der er dog kun ringe dokumentation for disse strategier, og nogle forsøg tyder ikke på nogen fordele. For eksempel reducerede opretholdelse af et højt gennemsnitligt atrialt tryk (80-85 mm Hg) hos patienter med septisk chok ikke forekomsten af AKI, behovet for nyreerstatningsterapi eller dødelighed sammenlignet med et lavere gennemsnitligt atrialt tryk (65-70 mm Hg) . På samme måde er intraoperativ hypotension bredt anerkendt som et forvarsel om AKI. Tidspunktet for postoperativ AKI er imidlertid heterogent, og andre ætiologier, såsom eksponering for nefrotoksiner, sepsis og kirurgisk indgreb, bidrager også. Disse resultater tyder på, at nedsat nyreblodgennemstrømning kun delvis kan forklare CRS-1 patofysiologi. Derfor er det nødvendigt at forstå den rolle, som ikke-flowkardiorenale konnektorer spiller.

CRS-1 Eksperimentelle modeller

En stor udfordring i CRS-1-undersøgelser er etablering af modeller, der efterligner syndromets patofysiologi. Eksperimentelle modeller for nyre- og hjertesygdomme er reduceret til enkelte systemer (f.eks. koronararterieokklusion, der anvendes til at studere hjertesygdomme, og nyrekarokklusion til at studere renal iskæmi/reperfusion). Selv om disse modeller giver betydelig viden, har kun meget begrænsede undersøgelser undersøgt virkningerne af hjerteskader på nyrefysiologien. Sådanne undersøgelser kan højst sandsynligt forklare kliniske fund. Et kritisk skridt er karakterisering af hjerteskademodeller med hensyn til deres virkninger på nyrefunktionen på både kort og lang sigt, efterfulgt af undersøgelse af mulige forbindelsesmekanismer.

For at undersøge patofysiologien af interaktionen mellem hjerte og nyre i CRS-1 i dybden er der anvendt flere in vivo-modeller. For eksempel er der observeret renal interstitiel fibrose og forhøjelse af urin- og plasma-neutrofilt gelatinase-associeret lipocalin-niveauet i en koronararterieligationsmodel , og podocytskader blev påvist i en aortisk regurgitationsmodel . Det er også rapporteret, at 60 % af de spontant hypertensive rotter (SHR) udvikler hjertesvigt. Da disse dyr også udvikler proteinuri og nyre dysfunktion, kan akutte ændringer i hjertefunktionen hos SHR’er tilbyde en anden kandidat CRS-1-model .

Vi og andre har modelleret akut, reversibel hjertedysfunktion ved hjælp af hjertestop og kardiopulmonal genoplivning (CA/CPR; Fig. 1b, c) i mus. CA induceres ved injektion af kaliumklorid. Otte minutter senere genoplives dyret med brystkompressioner og epinephrin. Efter genoplivning observeres alvorlig AKI. Denne model synes at efterligne klinisk CRS-1 godt, fordi CA/CPR-induceret AKI skyldes systemisk iskæmi og forbigående kardiogent chok. CA/CPR forårsager pålideligt renal dysfunktion hos unge og gamle mus af begge køn med beskyttelse af hunmus, hvilket svarer til kliniske observationer . I de første 24 timer efter genoplivning observeres nedsat urinproduktion og glomerulær filtration. Histologisk set observeres der på dette tidspunkt tubulær epitelvakuolisering, udtynding af den proximale tubulære børstegrænse, celleafstøbninger og nekrose, koncentreret ved den corticomedullære overgang. Desuden ses der 7 uger efter CA/CPR tubulointerstitiel fibrose, nedsat nyrefunktion og proteinuri . Det er interessant, at den glomerulære filtrationshastighed midlertidigt genoprettes til normal værdi efter CA/CPR-induceret AKI og derefter gradvist falder. Dette tidsforløb svarer til tilfælde af patienter, der er kommet sig efter AKI, kendt som AKI til subklinisk CKD. Et andet interessant fund er tubulær vacuolisering, som sjældent ses ved renal iskæmi/reperfusion, men som almindeligvis observeres i sepsismodeller, hvilket tyder på, at systemiske mediatorer som dem, der medierer renal skade i sepsis, kan være involveret i CRS-1 som følge af CA/CPR . Fu et al. har rapporteret lignende resultater i en CA/CPR-model for rotter. De fremkaldte hjertestop ved hjælp af elektrisk vekselstrømschok. Serum Cr og tubulær skade var maksimal efter 24 timer, med forbedring på senere tidspunkter . Disse resultater tyder på, at CA/CPR godt kan efterligne klinisk CRS-1.

Overordnet set varierer in vivo-modellerne med hensyn til sværhedsgrad, skadens alvorlighed og mekanisme for hjertesvigt (tabel 1). F.eks. forårsager koronararterieligering og aortisk regurgitation en vis permanent hjertesvigt, hvilket betyder, at disse modeller potentielt omfatter både CRS-1 og 2 . SHR er en genetisk og systemisk hypertensiv model, så ætiologien for nyreskade er muligvis ikke den direkte virkning af hjerteinsult, undtagen i tilfælde af akut forværring af hjertesvigt forårsaget af hypertension . Da syndromet er heterogent, kan forskellige modeller give vigtig indsigt i CRS-1’s patofysiologi.

Kandidater til kardiorenale konnektorer

Kardiorenale konnektorer – regulatorer og mekanismer med interagerende virkninger på hjerte- og nyrefunktion – er centrale for undersøgelse af akut kardiorenalt syndrom (fig. 1a). Eksempler på ikke-flowmediatorer i CRS-1 er venetryk, sympatiske udstrømning, endokrine signaler fra andre organer og inflammatorisk signalering. Forhøjet renalt venetryk ændrer sandsynligvis nyrefunktionen ved hjertesvigt og i dyremodeller . Interventioner til reduktion af det venøse nyretryk kan imidlertid blive vanskeliggjort af lavt hjerteoutput i CRS-1. Da nogle træk ved CRS-1 efterligner dem ved sepsis (se ovenfor), og da andre organer end nyrerne er skadet, når hjertefunktionen er nedsat, kan nyreskader også være drevet af systemisk neurologisk, endokrin eller inflammatorisk respons. Zhang et at. rapporterede, at TLR4 bidrager til CA/CPR-induceret AKI hos mus. De observerede, at funktionel og histologisk sværhedsgrad af AKI efter CA/CPR blev dæmpet i TLR4 knockout-mus, hvor ekspressionen af TLR4 downstream-signaler blev nedsat . En rapport om, at plasmaet fra CRS-1-patienter inducerede monocyt-apoptose, og at plasmacaspase-8-aktivitet er forbundet med CRS-1-sværhedsgraden, tyder yderligere på, at systemisk immunrespons kan være en kardiorenal konnektor . Tilsvarende rapporterede Ramchandra et al. at neurohumorale interaktioner bidrager til renal vasokonstriktion og reduceret renal blodgennemstrømning i en model med hjertesvigt hos får. Vores laboratoriums arbejde i CA/CPR har afsløret betydningen af hjerteprotein i hjerte-nyre-forbindelser, idet vi har identificeret hjerte-LIM-protein, også kendt som cystein-glycin-rigt protein-3 (CSRP3), som en formodet forbindelsesled . I hjertet er CSRP3 (også kendt som muskel-LIM-protein) en kritisk myokardisk differentieringsfaktor, som opregulerer transkriptionen af bindevævsgener (såsom α-smooth muscle actin) . CSRP3 er dramatisk forøget i plasmaet hos mennesker, der har overlevet hjertestop, og hos mus efter CA/CPR. Ved vurdering af renalt filtreret CSRP3 fandt vi en betydelig opregulering efter CA/CPR. Administration af rekombinant CSRP3 til raske mus førte til renal dysfunktion, proteinuri og tubulointerstitiel α-smooth muscle actin-ekspression . På baggrund af disse observationer synes renalt filtreret, hjerte-specifik CSRP-3 at være en signalmekanisme i CRS-1. Tilsammen tyder disse resultater på, at nye humorale konnektorer kan spille vigtige roller i CRS-1, og at afbrydelse af en sådan signalering kan give en vej til forebyggelse.

Slutning

Det er almindeligt anerkendt, at CRS-1 forværrer resultatet i akut kardiovaskulær sygdom. Desuden har nyere undersøgelser fremhævet interaktionen i AKI mellem nyren og andre organer, hvilket kan føre til dysfunktion af flere organer. Konklusionen er, at en omhyggelig og trinvis belysning af den komplekse patofysiologi af interaktionen mellem hjerte og nyre er påkrævet og kan være nøglen til at opdage nye terapeutiske og forebyggende tilgange i CRS-1, hvilket potentielt kan forbedre både kort- og langsigtede resultater.

Interessekonflikt erklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter.

Fondskilder

Dette materiale blev delvist støttet af Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 til MPH).

Author Contributions

Yoshio Funahashi: udtænkte, udfærdigede og redigerede manuskriptet og udførte kritisk forskning. Sheuli Chowdhury: udførte kritisk forskning og redigerede manuskriptet. Mahaba Eiwaz: udførte kritisk forskning og redigerede manuskriptet. Michael Hutchens: udformede, udarbejdede og redigerede manuskriptet og udførte kritisk forskning.

Author Contacts

Artikel / Offentliggørelsesdetaljer

Ophavsret / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder ved fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Drug Dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.