Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor i medicin, Afdeling for Hæmatologi, Frankfurt Universitet, Frankfurt, Tyskland
H&O Kan du forklare de forskellige varianter af Burkitt-leukæmi?
DH Burkitt-lymfom og Burkitt-leukæmi (også kaldet moden B-cellet akut lymfatisk leukæmi ) har identiske cytogenetiske aberrationer, overflademarkører og molekylærgenetik. De kliniske manifestationer af Burkitt-lymfom ligner mere højgrads maligne lymfomer, hvorimod B-celle ALL ligner andre undertyper af ALL. Desuden er der en væsentlig forskel i epidemiologien. Burkitt-lymfom er endemisk i Afrika og er en sjælden sygdomsenhed i de vestlige lande. Hos HIV-inficerede patienter er Burkitt-lymfom en af de hyppigst forekommende maligniteter som en sekundær hændelse.
De cytogenetiske aberrationer er identiske i Burkitt-lymfom og moden B-celle ALL: translokationerne t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), hvor sidstnævnte afspejler kromosom 8q24 ved siden af immunoglobulin tunge kæde genlokus på kromosom 14q32, og mindst hyppigt, translokationen t(2;8)(p12;q24), der involverer immunoglobulin kappa genlokus på 2p12.
Overfladeimmunoglobulinet er til stede i både moden B-celle ALL og Burkitt-lymfom, hvis celler normalt er terminal deoxynukleotidyltransferase (TdT)-negative. CD19-antigenerne samt CD20-antigenerne udtrykkes i mere end 90 % af cellerne i begge sygdomsenheder, hvilket er af potentiel interesse for udvikling af specifikke antistofbehandlinger.
H&O Hvad er standarden for behandling af patienter med Burkitt-leukæmi, og hvilken succes har vi set med den?
DH For to årtier siden blev voksne patienter med moden B-celle-leukæmi behandlet med protokoller, der var udviklet til ALL. Resultatet var sørgeligt med en 5-årsoverlevelse på under 10 % i næsten alle rapporter i litteraturen.1 Behandlingsstrategierne for B-celle ALL ændrede sig imidlertid, da der dukkede vellykkede tilgange op inden for Burkitt-lymfom.
Den første var indførelsen af fraktioneret højdosiscyklofosfamid i Burkitt-lymfom. Siden da er der blevet udviklet behandlingsprotokoller, der omfatter højdosis fraktioneret alkylerende midler, højdosis methotrexat (MTX) og højdosis cytosin arabinosid i kombination med mere “konventionelle” lægemidler såsom steroider, vincristin og anthracykliner. Helbredelsesprocenten for Burkitt-lymfom hos voksne forbedredes til 50 %; resultaterne for moden B-celle ALL forbedredes også, men i mindre grad.
Den rationelle behandling for disse regimer er den hurtige fordoblingstid for maligne celler. Behandlingscyklusserne har en kort længde på ca. 5 dage, og mellem behandlingscyklusserne er der kun korte intervaller for at undgå genopretning af den maligne cellepopulation.
H&O Er pædiatriske regimer anset for at være gavnlige for voksne patienter?
DH Mere eller mindre alle vellykkede regimer, der anvendes ved Burkitt-leukæmi/lymphoma hos voksne, stammer fra pædiatriske protokoller. Det drejer sig hovedsagelig om CODOX-M (cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin, højdosis methotrexat)/IVAC (ifosfamid, etoposid og højdosis cytarabin) og hyper-CVAD (hyperfraktioneret cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin og dexamethason)-Ara-C/MTX-regimerne og regimerne i de tyske-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) og de franske LMB-forsøg. Med disse protokoller er helbredelsesraten for pædiatrisk Burkitt-lymfom/leukæmi høj, med en helbredelsesrate på 80-90 %.2,3 Da de samme behandlinger blev anvendt på voksne, blev helbredelsesraten forbedret med 50 % eller mere, hvilket er en væsentlig forbedring i forhold til den tidligere overlevelsesrate på under 10 %, men stadig klart ringere end de resultater, der blev opnået hos børn. Især ældre patienter (>50 år) med moden B-celle ALL viste kun en beskeden forbedring.
H&O Hvad er nogle af de uløste problemer i behandlingen af Burkitt-leukæmi?
DH Når pædiatriske regimer med korte, intensive højdosisbehandlinger blev anvendt på voksne, forårsagede de, i modsætning til børn, en væsentlig højere toksicitet – især neurotoksicitet og mucositis. Disse toksiciteter førte til længere helbredelsesfaser og dermed til behandlingsforsinkelser, hvilket er en ulempe i disse sygdomstilfælde. Yderligere intensivering syntes således ikke at være den eneste måde at forbedre resultatet ved Burkitt-lymfom/leukæmi hos voksne.
En ny behandlingsmulighed for voksne var kombinationen af etablerede kemoterapier med en antistofbehandling, især rituximab (Rituxan, Genentech), fordi der er et højt udtryk for CD20. I 2 forsøg med Burkitt-lymfom/leukæmi for voksne blev overlevelsesraten væsentligt forøget. Et forsøg undersøgte en rituximab plus hyper-CVAD-regime.4 I denne undersøgelse blev 44 patienter med nydiagnosticeret ikke-HIV Burkitt-leukæmi, Burkitt-lignende leukæmi/lymfom eller B-celle ALL behandlet (medianalder 46 år; 23 % ≥60 år). Rituximab på 375 mg/m2
blev givet på dag 1 og 11 af hyper-CVAD og på dag 1 og 8 af methotrexat og cytarabin i i alt 8 doser. Den samlede komplette responsrate (CR) var 89 %, med 2 patienter, der opnåede partielt respons (PR); alle patienter, der var 60 år eller ældre, opnåede CR. 3-års overlevelsesraten var bedre end hos patienter, der blev behandlet med hyper-CVAD alene.
Det andet forsøg er B-NHL/ALL 90-regimet, hvor rituximab også blev kombineret med intensiv kemoterapi.5 I denne undersøgelse blev der givet en protokol med rituximab på 375 mg/m2 før hver kemoterapicyklus og 2 vedligeholdelsescyklusser med tilføjelse af 2 cyklusser med højdosis Ara-C (2 g/m2). Yngre patienter (<55 år) fik højdosis MTX på 1,5 g/m2 , og ældre patienter (>55 år) fik et dosisreduceret regime med MTX på 500 mg/m2 og uden højdosis Ara-C. 227 patienter med Burkitt-leukæmi/lymfom, B-celle ALL eller primær mediastinalt diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) kunne evalueres for respons efter de første 2 cyklusser. CR-raten var 90 % hos Burkitt-leukæmi/lymphoma-patienter, 83 % hos B-celle ALL-patienter og 69 % hos primære mediastinale DLBCL-patienter. Den samlede overlevelsesrate var 89 % for Burkitt-lymfom og 87 % for den modne B-celle ALL i en patientpopulation i alderen 15-55 år.
Dermed kan vi se, at mens kemoterapistrategierne for Burkitt-lymfom/leukæmi blev udforsket hos pædiatriske patienter, er kombinationen med antistofbehandling nu pioneret i den voksne patientpopulation og kan overføres til pædiatriske protokoller (f.eks. for højrisikopatienter).
Da resultatet for voksne Burkitt-lymfom/leukæmipatienter er blevet væsentligt forbedret, er der nu 2 vigtige spørgsmål. Det ene er udfordringen med at forbedre resultaterne yderligere, hvilket kunne opnås ved en tidligere identifikation af dårlige respondere. De laboratorie- og kliniske parametre, der hidtil er analyseret, definerer ikke klart en dårlig risikopopulation, muligvis på grund af de små patientkohorter i de forskellige undersøgelser. Nye tilgange kan omfatte fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi-analyse for at opdage tidlige responders og non-responders. Sidstnævnte ville være kandidater til en alternativ behandling i stedet for at fortsætte med et foreslået skema.
Det andet vigtige spørgsmål er reduktionen af toksiciteter i forbindelse med dette intensive kemoterapiregime. Det er af interesse, at rituximab ikke øgede mønsteret og omfanget af toksiciteter. Derfor ville det næste skridt være at reducere antallet af kemoterapicyklusser (f.eks. i tidlige responders). Det er dog vigtigt, at en eventuel reduktion ikke må påvirke de fremragende overlevelsesrater. Dette er en situation, som man for første gang står over for i behandlingen af Burkitt-lymfom/leukæmi hos voksne; den er tidligere blevet stillet og oplevet af vores pædiatriske kolleger. Vi står i øjeblikket over for en reduktion af en vellykket terapeutisk tilgang, men forhåbentlig vil det føre til en mere individualiseret behandling.
H&O Hvad er nogle nye modaliteter, som man mener vil give lovende resultater i fremtiden?
DH Ud fra de nuværende tilgængelige data og fra igangværende undersøgelser er der ikke noget klart billede af, hvordan man skal gå frem. I øjeblikket fokuserer man på at bringe de lovende kemoterapier og antistofbehandlinger i Burkitt-lymfom/leukæmi op på en standard, men også på at udvide disse behandlinger til andre patienter, sådan som det har været en succes hos HIV-positive Burkitt-patienter.6 Nye behandlingsmuligheder omfatter yderligere antistofbehandling, f.eks. rettet mod CD19; f.eks. har blinatumomab (MT-103, Micromet) vist sig at kunne fjerne især målceller.7 Andre behandlingsmuligheder kan være forbedret stamcelletransplantation i bedre definerede tidlige nonresponders eller nye behandlingsklasser og -principper såsom molekylær målretning (f.eks. med forskellige inhibitorer).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blod. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89-protokollen: meget effektiv multiagent kemoterapi skræddersyet til tumorbyrden og det oprindelige respons hos 561 uselekterede børn med B-celle lymfomer og L3 leukæmi. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Langtidsresultater efter hyper-CVAD og rituximab kemoimmunoterapi for Burkitt (BL) eller Burkitt-lignende (BLL) leukæmi/lymfom og moden B.celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Høj overlevelsesrate ved Burkitt-lymfom/leukæmi hos voksne og diffust stort B-celle-lymfom med mediastinal involvering. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. Højdosis kemoterapi og immunterapi ved Burkitt-lymfom hos voksne. Cancer. 2008;113;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Tumorregression hos kræftpatienter ved hjælp af meget lave doser af et T-celle-engagerende antistof. Science. 2008;321:974-977.