Abstract
Svampeforgiftning er en relativt sjælden årsag til akut leversvigt (ALF). I denne artikel analyseres patogenese, kliniske træk, prognostiske indikatorer og terapeutiske strategier for ALF efter indtagelse af Amanita phalloides, som udgør den mest almindelige og dødelige årsag til svampeforgiftning. Leverskader fra Amanita phalloides er relateret til amanitinerne, kraftige toksiner, der hæmmer RNA-polymerase II, hvilket resulterer i en mangelfuld proteinsyntese og celle nekrose. Efter en asymptomatisk forsinkelsesfase er det kliniske billede karakteriseret ved gastrointestinale symptomer, efterfulgt af lever- og nyrepåvirkning. Amatoxinforgiftning kan udvikle sig til ALF og til sidst til døden, hvis der ikke foretages levertransplantation. Dødeligheden efter Amanita phalloides-forgiftning varierer fra 10 til 20 %. Behandlingen af amatoxinforgiftning består af indledende medicinsk behandling, understøttende foranstaltninger, afgiftningsterapier og ortotopisk levertransplantation. Det er vanskeligt at påvise den kliniske effektivitet af nogen form for behandling, da der ikke er rapporteret om randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg. Anvendelse af ekstrakorporale leverassisteringsapparater samt hjælpelevertransplantation kan udgøre yderligere terapeutiske muligheder.
1. Indledning
Akut leversvigt (ALF) kan forårsages af indtagelse af svampe, der indeholder usædvanligt kraftige hepatotoksiner . Blandt svampeforgiftninger er amatoxinsyndromet af største betydning, fordi det er årsag til ca. 90 % af dødsfaldene . Det er karakteriseret ved en asymptomatisk inkubationsperiode efterfulgt af de gastrointestinale og hepatotoksiske faser, som i sidste ende fører til multiorgansvigt og død.
Og selv om den nøjagtige forekomst af svampeforgiftning ikke er præcist anslået på grund af et formodentlig relativt højt antal underrapporterede tilfælde, er amatoksinforgiftning et verdensomspændende problem. Der rapporteres om ca. 50-100 tilfælde med dødelig udgang hvert år i Vesteuropa, og det er mindre almindeligt i USA; der er dog også beskrevet tilfælde af amatoksinforgiftning fra Afrika, Asien, Australien, Central- og Sydamerika .
Amatoksinforgiftning forårsages af svampearter, der tilhører de tre slægter Amanita, Galerina og Lepiota, hvor størstedelen af dødsfaldene kan tilskrives Amanita phalloides, almindeligvis kendt som dødshatten (figur 1).
Billede af svampen Amanita phalloides, almindeligvis kendt som dødshatten.
Der er den mest almindelige og dødelige årsag til svampeforgiftning, og i denne artikel analyseres patogenese, kliniske træk, prognostiske indikatorer og terapeutiske strategier for ALF sekundær til Amanita phalloides-forgiftning.
2. Mekanisme for Amanita-toksicitet og patogenese af leverskader
Toksiciteten af Amanita phalloides er relateret til to forskellige grupper af toksiner: phallotoxiner og amatoxiner.
Fallotoxinerne består af mindst syv forbindelser, som alle har syv ens peptidringe. Deres toksicitet ligger i thiamidbindingen af svovlatomets svovlatom, der er placeret på indolringen. Disse toksiner forårsager skader på enterocytternes cellemembran og er derfor ansvarlige for de første gastrointestinale symptomer i form af kvalme, opkastninger og diarré, som næsten alle patienterne udviser. Selv om phallotoxiner er meget giftige for leverceller, bidrager de kun i ringe grad til Amanita phalloides’ toksicitet, da de ikke adsorberes fra tarmen og ikke når leveren .
Amatoxinerne er bycykliske octapeptider, der er dannet af mindst ni forskellige forbindelser . Af amatoxinerne er α-amanitin den vigtigste komponent og er sammen med β-amanitin sandsynligvis ansvarlig for den toksiske virkning . De ødelægges ikke ved kogning og kan stadig være til stede i svampen efter lang tids kold opbevaring . Den dødelige dosis er meget lav: så lidt som 0,1 mg/kg kropsvægt kan være dødelig for voksne, og denne mængde kan optages selv ved indtagelse af en enkelt svamp.
Amanitiner adsorberes gennem tarmepithelet og binder svagt til serumproteiner. Leveren er det vigtigste organ, der påvirkes, da det er det første organ, man støder på efter absorption i mave-tarmkanalen . Når først amanitinerne er i leveren, transporteres de af et uspecifikt transportsystem ind i hepatocytterne, hvilket giver en omfattende centrolobulær nekrose . Ca. 60 % af det absorberede α-amanitin udskilles i galde og returneres til leveren via den enterohepatiske cirkulation . Andre organer, især nyrerne, er dog modtagelige for deres toksicitet. Amatoksiner er ikke væsentligt proteinbundne og cleares fra plasma inden for 48 timer efter indtagelse . De filtreres af glomerulus og reabsorberes af nyretubuli, hvilket resulterer i akut tubulær nekrose . Endelig er der i post mortem-undersøgelser på dyr og mennesker også fundet celleskader i bugspytkirtel, binyrer og testikler.
Amanitiner interagerer direkte med enzymet RNA-polymerase II i eucaryote celler og hæmmer transkriptionen, hvilket medfører et progressivt fald i mRNA, mangelfuld proteinsyntese og celledød. Af denne grund påvirkes metabolisk aktive væv, der er afhængige af høje proteinsynteserater, såsom cellerne i mave-tarmkanalen, hepatocytter og de proximalt konvolutterede tubuli i nyrerne, uforholdsmæssigt meget.
Men blandt andre potentielle toksiske mekanismer er det blevet foreslået, at alfa-amanitin virker i synergi med endogene cytokiner (f.eks. tumornekrosefaktor), og at dette kan forårsage celleskader gennem induktion af apoptose .
3. Kliniske træk og diagnose
Det kliniske billede som følge af Amanita phalloides-forgiftning kan spænde fra en mild subklinisk præsentation til et dødeligt fulminant forløb. Som følge heraf udvikler ikke alle patienter med Amanita phalloides-forgiftning ALF og har et fatalt udfald. Forgiftningens samlede sværhedsgrad afhænger af den indtagne mængde toksin og den tid, der er gået mellem indtagelse og behandlingens indledning.
Det kliniske billede af Amanita phalloides-forgiftning er klassisk inddelt i fire på hinanden følgende faser (tabel 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(1) Lagfase. Da toksinerne ikke er irriterende i sig selv, er den indledende fase kendetegnet ved fravær af tegn eller symptomer. Inkubationstiden går fra 6 til 40 timer med et gennemsnit på ca. 10 timer. Det er vigtigt for en tidlig diagnose at mistænke amatoksinforgiftning i alle tilfælde med en relativt lang latensperiode mellem indtagelse af svampen og symptomdebut, da andre giftige svampe, der ikke forårsager leverpåvirkning, normalt fremkalder gastrointestinale symptomer meget tidligere, 1-2 timer efter indtagelse .
(2) Gastrointestinal fase. Denne fase er karakteriseret ved kvalme, opkastning, krampagtige mavesmerter og svær sekretorisk diarré. Både diarré og opkast kan blive groft blodige. Denne gastroenteritære fase kan være alvorlig nok til at resultere i syre-baseforstyrrelser, elektrolytforstyrrelser, hypoglykæmi, dehydrering og hypotension. Denne anden fase varer 12 til 24 timer. Efter nogle få timer synes patienten at være i klinisk bedring, hvis dehydreringen er blevet korrigeret. Lever- og nyrefunktionstest er normalt normale på dette tidspunkt af sygdommen. Hvis der ikke foretages en associering med giftige svampe, kan disse patienter fejlagtigt diagnosticeres med gastroenteritis og udskrives hjem, hvis de er indlagt på hospitalet .
(3) Tilsyneladende rekonvalescens. 36-48 timer efter indtagelse kan der forekomme tegn på leverpåvirkning. I denne tredje fase skader giftstoffernes virkninger på trods af den tilsyneladende forbedring af gastrointestinale symptomer både lever og nyrer, hvilket resulterer i en progressiv forværring af leverenzymtests med en stigning i serumtransaminaser og mælkesyredehydrogenase. Kliniske tegn på leverpåvirkning udvikles i sidste ende med begyndende gulsot.
(4) Akut leversvigt. I den sidste fase stiger transaminaserne dramatisk, og lever- og nyrefunktionen forringes, hvilket resulterer i hyperbilirubinæmi, koagulopati, hypoglykæmi, acidose, hepatisk encephalopati og hepatorenalt syndrom . Multiorgansvigt, dissemineret intravaskulær koagulation, mesenterisk trombose, kramper og død kan opstå inden for 1-3 uger efter indtagelse . I modsætning hertil sker der hos de patienter med et gunstigt udfald en hurtig forbedring af leverfunktionstests, efterfulgt af fuld helbredelse og genoprettelse af en normal livskvalitet.
Diagnosen er baseret på en omhyggelig vurdering af anamnese og kliniske manifestationer og kan bekræftes ved laboratorieprøver. Den første opgave er at kæde den kliniske præsentation sammen med indtagelse af svampe, da sammenhængen kan være sløret af forsinkelsen mellem symptomdebut og svampemiddagen. Når lægerne interviewer patienter eller deres pårørende, som mistænkes for at lide af svampeforgiftning, skal lægerne indhente en detaljeret historie om indtagelsen af svampe. De vigtigste spørgsmål omfatter en beskrivelse af den spiste svamp, det miljø, hvorfra den blev høstet, antallet af forskellige typer svampe, der blev indtaget, opbevaringen før indtagelsen, tilberedningen før indtagelsen, indtræden af lignende symptomer hos personer, der har spist den samme svamp, og tidsrummet mellem indtagelsen af svampen og symptomdebut. Amanitiner er modstandsdygtige over for varme og er stadig aktive efter lang tids opbevaring. I modsætning til andre toksiner eller bakteriel kontaminering kan kogning eller langvarig kold opbevaring således udelukke andre årsager til svampeforgiftning, men ikke forgiftning forårsaget af Amanita phalloides .
Analyse af amatoxinniveauer i serum er ikke tilgængelig til rutinemæssig brug i kliniske omgivelser. Den eneste specifikke laboratorietest, der findes, er påvisning af amatoksiner i urinen. Denne analyse har til formål at bekræfte eller udelukke diagnosen og ikke at vurdere sværhedsgraden. Vi kan anvende forskellige analysemetoder (RIA, ELISA, HPLC), som er meget følsomme og uden falsk negative resultater, hvis de udføres inden for de første 48 timer efter indtagelse . Disse procedurer for alpha-amanitinurin er ret diffuse og ikke kun tilgængelige i specialiserede centre. Desværre kan længere tidsforløb ugyldiggøre nøjagtigheden af urinanalysen. Desuden er forholdet mellem urinkoncentrationen af α-amanitin og sværhedsgraden af leverskaden meget svagt .
Endeligt kan en mykologs identifikation af eventuelle tilbageværende svampe være afgørende for diagnosen.
4. Behandlingsstrategier
Ingen specifik amatoxinmodgift er tilgængelig. Den kliniske effektivitet af nogen form for behandling af amatoxinforgiftning er vanskelig at påvise, da der ikke er rapporteret om randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg.
Behandlingen af amatoxinforgiftning består af indledende medicinsk behandling, understøttende foranstaltninger, specifikke terapier og levertransplantation. De specifikke behandlinger består af afgiftningsprocedurer og kemoterapier. En komplet analyse af verdens erfaringer med behandling af amatoxinforgiftning blev offentliggjort i 2002 af Enjalbert et al..
4.1. Foreløbig medicinsk behandling
Den indledende medicinske behandling består af gastrointestinale dekontamineringsprocedurer. Effektiviteten af disse behandlinger er tæt forbundet med en tidlig udførelse. På grund af den lange asymptomatiske latenstid synes den kliniske anvendelighed af disse foranstaltninger at være ret begrænset. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at støtte eller udelukke brugen af emesis induceret ved indgivelse af ipecacsirup, og det samme gælder for brugen af hel tarmskylning. Gastrisk skylning bør kun overvejes, når den kan foretages tidligt efter indtagelse .
4.2. Supportive foranstaltninger
Det første mål bør være rettet mod behandling af dehydrering, elektrolytforstyrrelser og metabolisk acidose forårsaget af forgiftningens gastrointestinale fase.
4.3. Specifikke foranstaltninger
4.3.3.1. Afgiftningsprocedurer
Detoxificeringsprocedurer består af to forskellige tilgange: reduktion af intestinal absorption og forbedring af udskillelse.
(1) Oral afgiftning. Ved gentagen indgivelse af aktivt kul bør man undgå reabsorption af toksinerne som følge af deres enterohepatiske cirkulation, selv om der ikke er noget bevis for, at brugen heraf forbedrer det kliniske resultat. Gastroduodenal aspiration gennem en nasogastrisk sonde er blevet anbefalet som eneste teknik eller kombineret med aktivt kul for at fjerne galdevæsker og afbryde den enterohepatiske cirkulation, men den faktiske fordel af disse procedurer er ikke dokumenteret. Hvis diarréen er ophørt, anbefales brug af katartika .
(2) Urinafgiftning. Intensiv tvungen neutral diurese anbefales ikke længere, idet en urinproduktion på 100-200 mL/h i 4-5 dage er tilstrækkelig til at øge den renale eliminering af amatoksiner.
(3) Ekstrakorporale rensningsprocedurer. Behandling med Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) er for nylig blevet beskrevet . Selv om den reelle effektivitet af denne metode eller af de andre leverunderstøttelsessystemer bør analyseres i passende forsøg, kan deres anvendelse udgøre en potentiel yderligere mulighed for behandling af patienter med alvorlig amanitinforgiftning. MARS er en modificeret dialytisk metode, der efterligner de biologiske egenskaber ved hepatocytmembranen ved at overføre proteinbundne og vandopløselige toksiske metabolitter fra blodstrømmen til et dialysatkammer via en særlig membran. Metoden har vist sig at være effektiv til at forbedre leverfunktionen ved kontinuerligt at fjerne proteinbundne stoffer . Det er dog generelt accepteret, at ekstrakorporal dekontaminationsbehandling kun er nyttig, hvis den påbegyndes meget tidligt, kort efter at de gastrointestinale symptomer er opstået .
4.3.2. Kemoterapier
I henhold til retrospektive data angiver de fleste forfattere, at silibinin og N-acetylcystein (NAC) kan være effektive i behandlingen af patienter med Amanita phalloides-forgiftning . Mange andre lægemidler blev tidligere anvendt ved amatoxinforgiftning: antibiotika, antioxidanter, thioctic acid, hormoner og steroider: alle er blevet opgivet.
Silibinin, et vandopløseligt silymarinderivat, konkurrerer med amatoxiner om transmembrantransport og hæmmer amanitins indtrængning i hepatocytter og har således en direkte hepatoprotektiv virkning . Desuden synes silibinin også at påvirke den sekundære optagelse i leveren, der sker gennem en enterohepatisk recirkulation.
Administration af silibinin anbefales, hvis patienten ses inden for 48 timer efter indtagelse. Doserne er 20-50 mg/kg/dag intravenøst, og behandlingen bør fortsættes i 48-96 timer. Silymarinkapsler kan også gives i doser fra 1,4 til 4,2 g/d oralt .
Penicillin G synes at have en lignende virkningsmekanisme, idet det fortrænger amanitin fra bindingen til plasmaprotein og dermed fremmer dets udskillelse og forhindrer dets hepatiske optag . Penicillin G anvendes ved kontinuerlig intravenøs administration af høje doser Na/K penicillin G (1.000.000 IE/kg den første dag, derefter 500.000 IE/kg de næste to dage) . Selv om kombineret behandling med silibinin og penicillin er blevet foreslået, er der ingen kliniske data til støtte for, at denne fremgangsmåde er overlegen i forhold til monoterapi med silibinin .
Data, der tyder på hepatoprotektion ved hjælp af antioxidanter, støtter brugen af frie radikalfangere, såsom N-acetylcistein (NAC), i behandlingen af amatoxinforgiftning . NAC anvendes i mange centre til patienter med ALF, der ikke er induceret af paracetamol, og det er også blevet foreslået at give det i tilfælde af amatoxinforgiftning, selv om dataene er ret begrænsede. N-acetylcystein administreres normalt intravenøst i 5 % dextrose, men der kan også anvendes 0,9 % saltvand. Den foreslåede dosis er 150 mg/kg over 15 minutter intravenøst, efterfulgt af 50 mg/kg over 4 timer intravenøst, efterfulgt af 100 mg/kg over 16 timer intravenøst. Infusion af den første dosis over 30 til 60 minutter (i stedet for 15 minutter) kan reducere forekomsten af anafylaktoide reaktioner .
4.4. Levertransplantation og prognostiske indikatorer
Amatoksinforgiftning kan udvikle sig til ALF og til sidst til døden, hvis der ikke foretages levertransplantation (LT). På grundlag af de foreliggende data varierer dødeligheden efter Amanita phalloides-forgiftning fra 10 til 20 % . Patienter med alvorlig leverskade bør indlægges på en intensivafdeling i forbindelse med et levertransplantationscenter.
Der er udviklet to kirurgiske muligheder, nemlig ortotopisk levertransplantation (OLT) og assisterende delvis levertransplantation (APOLT). OLT er en veletableret procedure, der kræver langvarig immunosuppression for at forhindre afstødning af transplantatet. Da nogle patienter med delvis hepatectomi og midlertidig støtte kan få fuldstændig morfologisk og funktionel genopretning af deres egen lever, kan APOLT være en alternativ metode. Ved APOLT fjernes kun en del af den oprindelige lever, og resten efterlades in situ; transplantationen yder midlertidig støtte, indtil den oprindelige lever er genoprettet, og immunosuppressionen kan ophæves.
Det største dilemma hos patienter med ALF er at finde den rigtige timing for transplantation. Hvis det kirurgiske indgreb udføres for tidligt, kunne patienten have overlevet uden forringet livskvalitet. Hvis søgningen efter et levertransplantat starter for sent, kan patienten dø, før et egnet donororgan bliver tilgængeligt. Der er blevet foreslået flere sæt kriterier til at afgøre tidspunktet for levertransplantation hos patienter med ALF, selv om de ikke er universelt accepteret (tabel 2). Da antallet af patienter med amatoksinforgiftning, der evalueres med henblik på LT, er ret lille, er de prognostiske indikatorer ikke klart defineret i denne specifikke tilstand.
|
|||||||||||||||||||||||||
De mest udbredte kriterier for akut LT hos patienter med ALF er dem fra King’s College Hospital beskrevet af O’Grady et al. som omfatter forskellige parametre for paracetamol- og ikke-paracetamolinduceret ALF. Disse kriterier er baseret på protrombintid (PT), alder, ætiologi, den tid, der går mellem gulsot og encefalopati og bilirubinkoncentrationen. I modsætning hertil er Clichy-kriterierne for akut LT baseret på faktor V, alder og encefalopati.
Derimod kan nogle af disse kriterier ikke uden videre overføres til patienter med amatoksinforgiftning. Ganzert et al. analyserede retrospektivt resultatet af en stor serie af amatoksinforgiftningstilfælde og fandt, at prædiktorer for død var protrombinindekset i kombination med serumkreatininniveauet 3-10 dage efter indtagelse. Selv om tilstedeværelsen af hepatisk encephalopati er et absolut krav for diagnosen ALF i King’s og Clichy-kriterierne, blev denne kliniske manifestation imidlertid ikke undersøgt tilstrækkeligt i Ganzert et al.’s artikel på grund af “upræcise data i patientjournalerne” . Disse forfattere foreslog således, at en patient med amatoksinforgiftning bør opføres til akut LT uanset tilstedeværelsen af hepatisk encephalopati, hvis protrombinindekset er mindre end 25 % og serumkreatinin større end 106 μmol/L på tredjedagen efter indtagelsen.
Også Escudié et al. har i en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 27 patienter, der blev indlagt efter Amanita phalloides-forgiftning, foreslået, at encephalopati ikke bør være en absolut forudsætning for at beslutte levertransplantation. Ikke desto mindre bør et fald i protrombinindekset på under 10 % af det normale (INR > 6) 4 dage eller mere efter indtagelse, uafhængigt af andre variabler, føre til, at man bør overveje en akut LT. Interessant nok foreslog disse forfattere, at et interval mellem indtagelse af giftige svampe og indtræden af diarré, der er kortere end 8 timer, bør foranledige en særlig omhyggelig overvågning på grund af den høje risiko for et fatalt udfald.
Dertil kommer data fra Enjalbert et al. hos patienter, der blev transplanteret på grund af amatoksinforgiftning, viser, at Faktor V var under 20 % i alle tilfælde undtagen ét.
Finalt bør det tages i betragtning, at de fleste undersøgelser af effektiviteten af prognostiske kriterier for akut LT hos patienter med ALF er blevet udført i lande, hvor transplantatet normalt er tilgængeligt inden for kort tid. Ventetiden på den akutte transplantationsliste, hvis den findes, kan imidlertid være meget lang i andre dele af verden , og levertransplantation kan aldrig blive udført i andre dele af verden . I disse situationer kan det være nyttigt at anvende nye terapier (f.eks. MARS) og at have adgang til andre kirurgiske teknikker som f.eks. APOLT.