Aliqopa

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “PRÆCAUTIONER”

PRÆCAUTIONER

Infektioner

Sværlige, herunder dødelige, infektioner opstod hos 19 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi. Den mest almindelige alvorlige infektion var lungebetændelse . Overvåg patienterne for tegn og symptomer på infektion og tilbagehold ALIQOPA ved infektion af grad 3 og højere grad .

Seriøs pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) forekom hos 0,6 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi . Før behandling med ALIQOPA påbegyndes, bør man overveje PJP-profylakse for risikopopulationer. Afhold ALIQOPA hos patienter med mistanke om PJP-infektion af enhver grad. Hvis det bekræftes, skal infektionen behandles indtil opløsning, og derefter genoptages ALIQOPA i tidligere dosis med samtidig PJP-profylakse .

Hyperglykæmi

Grad 3 eller 4 hyperglykæmi (blodglukose 250 mg/dL eller derover) opstod hos 41 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi . Alvorlige hyperglykæmiske hændelser opstod hos 2,8 % af patienterne. Behandling med ALIQOPA kan resultere i infusionsrelateret hyperglykæmi. Blodglukoseniveauerne toppede typisk 5 til 8 timer efter infusionen og faldt efterfølgende til baseline-niveauet for størstedelen af patienterne; blodglukoseniveauerne var fortsat forhøjede hos 17,7 % af patienterne et døgn efter ALIQOPA-infusionen. Af 155 patienter med baseline HbA1c <5,7 % havde 16 (10 %) patienter HbA1c >6,5 % ved behandlingens afslutning.

Af de tyve patienter med diabetes mellitus, der blev behandlet i CHRONOS-1, udviklede syv patienter hyperglykæmi af grad 4, og to patienter afbrød behandlingen. Patienter med diabetes mellitus bør kun behandles med ALIQOPA efter tilstrækkelig glukosekontrol og bør overvåges nøje.

Opnå optimal blodglukosekontrol, før hver ALIQOPA-infusion påbegyndes. Tilbagehold, reducer dosis eller seponer ALIQOPA afhængigt af sværhedsgraden og persistensen af hyperglykæmi .

Hypertension

Grad 3 hypertension (systolisk 160 mmHg eller derover eller diastolisk 100 mmHg eller derover) forekom hos 26 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi . Alvorlige hypertensive hændelser opstod hos 0,9 % af 317 patienter. Behandling med ALIQOPA kan resultere i infusionsrelateret hypertension. Den gennemsnitlige ændring af systolisk og diastolisk blodtryk fra baseline til 2 timer efter infusionen på cyklus 1 dag 1 var henholdsvis 16,8 mmHg og 7,8 mmHg. Det gennemsnitlige BP begyndte at falde ca. 2 timer efter infusionen; BP forblev forhøjet i 6 til 8 timer efter start af ALIQOPA-infusionen. Optimal BP-kontrol bør opnås før start af hver ALIQOPA-infusion. Overvåg BP før og efter infusionen. Tilbagehold, reducer dosis eller seponer ALIQOPA afhængigt af sværhedsgraden og vedvarende hypertension .

Non-infektiøs pneumonitis

Non-infektiøs pneumonitis opstod hos 5 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi . Tilbagehold ALIQOPA og udfør en diagnostisk undersøgelse af en patient, der oplever lungesymptomer såsom hoste, dyspnø, hypoxi eller interstitielle infiltrater ved radiologisk undersøgelse. Patienter med pneumonitis, som menes at være forårsaget af ALIQOPA, er blevet behandlet ved at tilbageholde ALIQOPA og indgivelse af systemiske kortikosteroider. Tilbageholdelse, reduktion af dosis eller ophør af ALIQOPA afhængigt af sværhedsgraden og persistensen af ikke-infektiøs pneumonitis .

Neutropeni

Grad 3- eller 4-neutropeni optrådte hos 24 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi. Alvorlige neutropeniske hændelser opstod hos 1,3 % . Overvåg blodtallene mindst en gang om ugen under behandling med ALIQOPA. Tilbagehold, reducer dosis eller seponer ALIQOPA afhængigt af sværhedsgraden og persistensen af neutropeni .

Sværere kutanreaktioner

Grad 3 og 4 kutanreaktioner opstod hos henholdsvis 2,8 % og 0,6 % af 317 patienter, der blev behandlet med ALIQOPA monoterapi . Alvorlige kutanreaktionshændelser blev rapporteret hos 0,9 %. De rapporterede hændelser omfattede dermatitis eksfoliativ, eksfoliativt udslæt, pruritus og udslæt (herunder makulo-papulært udslæt). Tilbagehold, nedsæt dosis eller seponer ALIQOPA afhængigt af sværhedsgraden og persistensen af alvorlige kutanreaktioner .

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund hos dyr og dets virkningsmekanisme kan ALIQOPA forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. I reproduktionsstudier på dyr forårsagede administration af copanlisib til drægtige rotter under organogenese fosterdød og fosteranomalier hos rotter ved maternelle doser så lave som 0,75 mg/kg/dag (4,5 mg/m2/dag kropsoverflade) svarende til ca. 12 % af den anbefalede dosis til patienter. Advisér gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale og mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale at anvende effektiv prævention under behandlingen og i mindst en måned efter den sidste dosis.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (PATIENTINFORMATION).

• Infektioner – Rådgiv patienterne, at ALIQOPA kan forårsage alvorlige infektioner, der kan være dødelige. Rådgiv patienterne, at de straks skal rapportere symptomer på infektion .
• Hyperglykæmi – Rådgiv patienterne, at der kan forekomme en infusionsrelateret stigning i blodglukose, og at de skal underrette deres sundhedspersonale om eventuelle symptomer, såsom udtalt sult, overdreven tørst, hovedpine eller hyppig vandladning. Blodglukoseniveauet skal være godt kontrolleret før infusionen.
• Hypertension – Advisér patienterne om, at der kan forekomme en infusionsrelateret stigning i blodtrykket, og at de skal underrette deres sundhedspersonale om eventuelle symptomer såsom svimmelhed, besvimelse, hovedpine og/eller hjertebanken. Blodtrykket skal være normalt eller velkontrolleret før infusionen .
• Non-infektiøs pneumonitis – Advisér patienterne om muligheden for pneumonitis, og at rapportere eventuelle nye eller forværrede respiratoriske symptomer, herunder hoste eller åndedrætsbesvær .
• Neutropeni – Advisér patienterne om behovet for periodisk overvågning af blodtallene og til straks at underrette deres sundhedspersonale, hvis de udvikler feber eller tegn på infektion .
• Sværere hudreaktioner – Informer patienterne om, at der kan forekomme en alvorlig hudreaktion, og at de skal underrette deres sundhedspersonale, hvis de udvikler hudreaktioner (udslæt, rødme, hævelse, kløe eller afskalning af huden) .
• Graviditet – Informer kvinder med reproduktiv potentiale om at anvende effektive præventionsmetoder og undgå at blive gravide under behandling med ALIQOPA og i mindst en måned efter den sidste dosis. Rådgiv patienterne, at de straks skal underrette deres sundhedspersonale i tilfælde af graviditet eller hvis der er mistanke om graviditet under ALIQOPA-behandling. Rådgive mænd med kvindelige partnere med reproduktiv potentiale om at bruge effektiv prævention under behandling med ALIQOPA og i mindst en måned efter den sidste dosis .
• Atmning – Rådgive om ikke at amme under behandling med ALIQOPA og i mindst 1 måned efter den sidste dosis .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet

Carcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med copanlisib.

Copanlisib forårsagede ikke genetiske skader i in vitro- eller in vivo-analyser.

Fertilitetsundersøgelser med copanlisib blev ikke udført; dog blev der observeret negative fund i mandlige og kvindelige reproduktionssystemer i studierne af toksicitet ved gentagen dosis. Fundene hos hanrotter og/eller hunde omfattede virkninger på testiklerne (degeneration af kimepitelet, nedsat vægt og/eller tubulær atrofi), epidididymiderne (spermatisk affald, nedsat vægt og/eller oligospermi/aspermi) og prostata (nedsat sekretion og/eller nedsat vægt). Resultater hos hunrotter omfattede virkninger på æggestokke (blødning, hæmoragiske cyster og nedsat vægt), uterus (atrofi, nedsat vægt), vagina (mononuklear infiltration) og en dosisrelateret reduktion i antallet af hunrotter i brunst.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Baseret på resultaterne fra dyreforsøg og virkningsmekanismen kan ALIQOPA forårsage fosterskader, når det indgives til en gravid kvinde .

Der er ingen tilgængelige data hos gravide kvinder til at informere om den lægemiddelrelaterede risiko. I reproduktionsstudier på dyr resulterede administration af copanlisib til drægtige rotter under organogenese i fosterdød og fosteranormaliteter ved maternelle doser på ca. 12 % af den anbefalede dosis til patienter (se Data). Advisér gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

Udviklede resultater under graviditet forekommer uanset moderens helbred eller brug af medicin. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. I den almindelige befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.

Data

Data for dyr

I en undersøgelse af fosterudvikling hos rotter fik drægtige dyr intravenøse doser af copanlisib på 0, 0,75 eller 3 mg/kg/dag i perioden for organogenese. Administration af copanlisib i en dosis på 3 mg/kg/dag resulterede i maternel toksicitet og ingen levende fostre. Indgivelse af copanlisib i en dosis på 0,75 mg/kg/dag var maternalt toksisk og resulterede i fosterdød (øgede resorptioner, øget postimplantationstab og nedsat antal fostre/dam). Dosis på 0,75 mg/kg/dag resulterede også i øget forekomst af grove ydre abnormiteter hos fostre (kuplet hoved, misdannede øjenkugler eller øjenhuller), blødt væv (hydrocephalus internus, ventrikelseptumdefekter, større karfejldannelser) og skeletfejl (dysplastiske forbenknogler, misdannede ribben og ryghvirvler og bækkenforskydning). Dosis på 0,75 mg/kg/dag (4,5 mg/m2 kropsoverflade) hos rotter er ca. 12 % af den anbefalede dosis til patienter.

Efter administration af radiomærket copanlisib til drægtige rotter er ca. 1.5% af radioaktiviteten (copanlisib og metabolitter) nåede frem til fosterkompartmentet.

Laktation

Risikoresumé

Der er ingen data om tilstedeværelsen af copanlisib og/eller metabolitter i modermælk, virkningerne på det ammede barn eller på mælkeproduktionen. Efter indgift af radioaktivt mærket copanlisib til lakterende rotter blev ca. 2% af radioaktiviteten udskilt i mælken; forholdet mellem radioaktivitet i mælk og plasma var 25 gange så stort som i mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos et ammet barn fra copanlisib, skal man råde en ammende kvinde til ikke at amme under behandling med ALIQOPA og i mindst 1 måned efter den sidste dosis.

Hunner og mænd med reproduktionspotentiale

Graviditetstest

ALIQOPA kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde . Udfør graviditetstest før påbegyndelse af ALIQOPA-behandling.

Forebyggelse

Kvinder

Rådgiv kvindelige patienter med reproduktivt potentiale at anvende meget effektiv prævention (prævention med en fejlfrekvens <1% pr. år) under behandling med ALIQOPA og i mindst en måned efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale at anvende meget effektiv prævention under behandlingen med ALIQOPA og i mindst en måned efter den sidste dosis.

Infertilitet

Der er ingen data om effekten af ALIQOPA på den humane fertilitet. På grund af copanlisibs virkningsmekanisme og fund i dyreforsøg forventes negative virkninger på reproduktion, herunder fertilitet.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter ≥65 år. Af 168 patienter med follikulært lymfom og andre hæmatologiske maligniteter, der blev behandlet med ALIQOPA, var 48 % 65 år eller ældre, mens 16 % var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i effekt mellem ældre og yngre patienter. Hos patienter ≥65 år oplevede 30 % alvorlige bivirkninger og 21 % oplevede bivirkninger, der førte til afbrydelse af behandlingen. Hos patienterne <65 år oplevede 23 % alvorlige bivirkninger og 11 % oplevede bivirkninger, der førte til seponering.

Hepatisk svækkelse

Reducer ALIQOPA-dosis til 45 mg til patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) . Der kræves ingen dosisjustering til patienter med let nedsat leverfunktion (total bilirubin ≤1 × øvre grænse for normalværdi og aspartataminotransferase > ULN, eller total bilirubin >1 til 1,5 × ULN og enhver AST). ALIQOPA er ikke blevet undersøgt hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) .