Angstmedicin: understreger vigtigheden af innovation

Kilde: Illustration Works / Alamy Stock Photo

“Stress’ indvirkning på den mentale funktion skyldes frigivelsen af neurotransmittere, kamp- eller flugtreaktionen. Disse stresser alle kroppen, hvilket prædisponerer for andre tilstande, herunder autoimmune sygdomme,” siger Craig Shimasaki, formand og administrerende direktør for Moleculera Labs, et firma, der udfører autoimmune neurobiologiske test i Oklahoma City.

Når kamp- eller flugtreaktionen udløses gentagne gange af stress i det moderne liv, kan den blive “maladaptiv” hos nogle personer, hvilket fører til kroniske angstlidelser (se “Panel: Klassifikation af angstlidelser”) eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Disse tilstande er invaliderende og ødelægger folks sociale liv, deres evne til at arbejde og lægger pres på familierne, samtidig med at de udgør en stor økonomisk byrde for samfundet og sundhedssystemerne.

I 2013 var der ca. 8,2 millioner tilfælde af angst i Det Forenede Kongerige, og kvinder havde ca. dobbelt så stor sandsynlighed for at lide af denne tilstand som mænd. Angst påvirker mennesker i alle aldre, og op til en ud af seks unge mennesker har en form for angstlidelse på et tidspunkt i deres liv. På trods af en manglende forståelse af den grundlæggende neurobiologi bag angstlidelser er der flere lovende behandlingsstrategier under udvikling. De eksisterende behandlinger er imidlertid ikke effektive for alle patienter og er forbundet med betydelige bivirkninger.

Udækket behov

De eksisterende behandlinger for angst omfatter benzodiazepiner og selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er), men ingen af disse lægemidler blev skabt til denne indikation. Den første benzodiazepin – chlordiazepoxid – var en tilfældig opdagelse i Hoffmann-La Roches laboratorier i New Jersey i 1955 og blev lanceret i hele verden som det beroligende middel Librium i 1960. Benzodiazepiner virker ved at forstærke virkningerne af den hæmmende neurotransmitter gamma-aminobuttersyre (GABA)-A i hjernen. SSRI’er, som øger niveauet af neurotransmitteren serotonin, blev rationelt set udviklet som antidepressiva, og indikationerne blev senere udvidet til at omfatte flere psykiatriske lidelser, herunder angst.

Benzodiazepiner og SSRI’er er billige og let tilgængelige. Mens benzodiazepiner er effektive til akut behandling af generaliseret angstlidelse og social angstlidelse, har de imidlertid begrænset effekt ved paniklidelse og ringe eller ingen effekt ved andre typer af angstlidelser. De er også ineffektive i forbindelse med behandling og forebyggelse af PTSD, idet risiciene opvejer de kortsigtede fordele. SSRI’er er kun delvist effektive ved PTSD, generaliseret angstlidelse og social angstlidelse, og deres virkninger kan tage et par uger, før de slår igennem. Både benzodiazepiner og SSRI’er har bivirkninger, som skal afvejes mod eventuelle fordele.

Disse faktorer skaber tilsammen et stort udækket behov for nye angstmedicin, men på trods heraf er antallet af lægemidler i pipelinen faldet dramatisk i forhold til for 10 eller 20 år siden, og mange af dem har ikke været effektive, ifølge Guy Griebel, direktør for evaluering og valorisering hos det Paris-baserede medicinalfirma Sanofi. Der er flere årsager til denne nedgang i F&U. Den ene er de eksisterende lægemidlers effektivitet og omkostningseffektivitet, hvilket betyder, at nye lægemidler skal over høje forhindringer for at blive godkendt og få adgang til markedet. En anden er kompleksiteten og heterogeniteten af psykiatriske lidelser, som påvirkes af både genetik og miljø.

“Der kan være en række undertyper af forskellige psykiatriske lidelser med forskellig biologi og genetik. Det kan forklare forskellige patienters reaktioner”, siger Andrew Holmes, ledende forsker ved laboratoriet for adfærds- og genomisk neurovidenskab, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, der er baseret i Rockville, Maryland.

For eksempel er det endnu ikke klart, hvorfor nogle mennesker udvikler stressforstyrrelser, og andre ikke gør det, siger James Giordano, neurolog ved Georgetown University Medical Center i Washington. “Stress kan påvirke folk på forskellige måder, hvor både biologi og sociale og kulturelle faktorer spiller en rolle,” forklarer han.

Stress kan påvirke folk på forskellige måder, hvor både biologi og sociale og kulturelle faktorer spiller en rolle

Den manglende viden om biologien bag angstlidelser udgør også en blokering for udviklingen af angstmedicin.

“Ved at få bedre indsigt i de måder, hvorpå hjernen udvikler sig og påvirkes af og reagerer på miljømæssige og interpersonelle interaktioner, kan vi måske få et mere finkornet billede af, hvad stress og angst er, og hvordan de påvirker forskellige mennesker på forskellige måder”, siger Giordano. “Hjernevidenskaben bruger genetiske, anatomiske og endog kulturelle undersøgelser til at få bedre indsigt i disse variabler og til at omsætte denne forståelse til forbedret klinisk behandling.”

Der er sket en skuffelse med hensyn til bench to bedside-undersøgelser i løbet af de sidste 15 år, tilføjer Holmes. “Vi er nødt til at gå tilbage til de første principper og forstå neurobiologien, banerne og kredsløbene. Når vi forstår, hvilke neurokemikalier der er de vigtigste, og forstår deres indvirkning på sygdomsforløbet, kan vi derefter designe lægemidler til at målrette aktiviteten med henblik på at normalisere funktionen.”

Genetik og biomarkører

Der arbejdes på at finde ud af mere om genetik for angstlidelser. “Der er en spændende, men stadig tøvende udvikling inden for neurogenetik”, siger Giordano. “Disse kan gøre det muligt at forbedre målretning af hjernens veje ved hjælp af mere selektive lægemidler eller genmodificering.”

Derimod har undersøgelser indtil videre kun fundet få kandidatgener. Selv hvis det genetiske grundlag for angstlidelser bliver opdaget, vil der stadig være miljømæssige faktorer at tage hensyn til.

Der har været mange påstande om at finde “angstgenet”, men kun få af disse er replikerede

“Der har været mange påstande om at finde “angstgenet”, men kun få af disse er replikerede,” siger Griebel.

Findelse af biomarkører, der kan kategorisere angstlidelser mere præcist, identificere dem, der er mere tilbøjelige til at reagere på medicin, og som kan bruges som endepunkter i kliniske forsøg, kan være med til at skubbe den terapeutiske forskning fremad.

“Det er svært at finde kliniske endepunkter i disse meget komplicerede sygdomme for at måle fordelene ved terapien,” siger Holmes.

I nogle mennesker fører en unormal reaktion på stress til langsigtede psykologiske problemer. En undersøgelse af universitetsstuderende, der blev udsat for billeder af forskellige ansigter, herunder frygtsomme eller vrede ansigter, viste forskelle i den trusselsrelaterede amygdala-reaktivitet, der forudsagde psykologisk sårbarhed over for livsstress, der opstod så meget som et til fire år senere.

“Mens der ikke var nogen specifik forbindelse til de studerendes nuværende psykologiske profiler, var der en korrelation med langsigtet tendens til højere angst. Dette kunne ses som en potentiel biomarkør og et mål for intervention,” siger Holmes.

Stier til innovation

Forskere er målrettet mod en række forskellige veje til behandling af angstlidelser, herunder de klassiske tilgange, såsom serotonin, GABA og monoaminoxidase, som spiller en afgørende rolle i inaktiveringen af neurotransmittere. Der er imidlertid andre, mere nye tilgange under udvikling, som viser potentiale.

Aloradin, et middel, der afgives i næsespray, er et ferin, der har en ny virkningsmekanisme, idet det stimulerer nasale kemoreceptorer på vomeronasalorganet. Dette overfører meddelelser hurtigt til hjernens limbiske system, amygdala og hypothalamus og modulerer direkte hjernens autonome, psykofysiologiske og neuroendokrine responser uden systemisk optagelse og distribution. Dosis er meget lille – 3,2μg- og lægemidlet kan administreres selv ved hjælp af et simpelt, billigt apparat.

“Vores første kliniske undersøgelse af aloradin hos personer med generaliseret angstlidelse viste en hurtig forbedring af angstsymptomerne inden for ti minutter efter behandlingen”, siger Louis Monti, vicepræsident for forskning hos producenten Pherin Pharmaceuticals, der har hovedsæde i Los Alto, Californien. “Sikkerhedsprofilen var bedre end andre anxiolytika, og intet andet intranasalt anxiolytikum viser en så hurtig virkning.” Virkningerne var betydelige inden for 30 minutter og varede i en time.

“Dette egner sig til en dosering efter behov”, siger Michael Liebowitz, klinisk psykiater ved Columbia University og administrerende direktør ved Medical Research Network, et privat klinisk forskningssted med fokus på psykiatriske, neurologiske og kroniske smertesygdomme, der er baseret i New York. “Men fordi dosis er lav, apparatet er enkelt at bruge, og bivirkningerne er minimale, kunne det også bruges til kroniske tilstande som f.eks. generaliseret angstlidelse.”

Pherin tester nu aloradin til social angst, en akut lidelse, hvilket gør det lettere at måle resultaterne.

Flere virksomheder søger at målrette de metabotrope glutamatreceptorer (mGluR’er), som modulerer signaloverførslen i hjernen. London-baserede Gedeon Richters RHG 618, en mGluR1- og mGluR5-agonist, er i et fase I-forsøg mod angst, og Geneve-baserede Addex Therapeutics har et molekyle på et tidligt stadium, der er rettet mod mGluR7-vejen, som giver anxiolytiske virkninger hos mus. Men mGluR-banerne har deres udfordringer. Addex Therapeutics har udviklet ADX71149, en positiv allosterisk modulator af mGluR2, til behandling af angst, men selv om de tidlige kliniske forsøg viste en vis effektivitet, blev det ikke anset for at være nok til at retfærdiggøre fortsatte undersøgelser, og partneren Janssen Pharmaceuticals er nu ved at placere molekylet i epilepsi.

Forskerne har også rettet deres opmærksomhed mod endocannabinoidsystemet, som er ansvarlig for de bevidsthedsændrende virkninger af cannabis. Endogene niveauer af endocannabinoider er blevet forbundet med stress, frygt og angst, og i dyremodeller reducerer blokering af serinhydrolaseenzymet, fedtsyreamidhydrolase (FAAH), eller sletning af dets gen, stress- og frygtreaktioner. Forskningen har imidlertid lidt et fatalt tilbageslag. I januar 2016 efterlod et klinisk fase I-forsøg med BIA 10 2472, en FAAH-hæmmer, der udvikles til smertelindring af den portugisiske biofarmaceutiske virksomhed Bial-Portela fra Trofa, Portugal, en frivillig forsøgsperson død og fire personer med neurologiske skader.

Faah-hæmmerne så meget interessante ud, men dødsfaldet i Frankrig har haft en stor indvirkning på forskningen på området

“FAAH-hæmmerne så meget interessante ud, men dødsfaldet i Frankrig har haft en stor indvirkning på forskningen på området,” siger Liebowitz. Griebel, som mener, at målretning af endocannabinoidsystemet kunne have været den mest lovende tilgang, er enig. “Dette vil sætte forskningen på standby over hele linjen og vil sandsynligvis forsinke forskningen på dette område”, siger han.

Der er ifølge Griebel en anden vej – neuropeptidvejen – som kunne være lovende, selv om lægemidler, der er rettet mod den, stadig er i præklinisk udvikling. Denne vej involverer små peptider, der overfører signaler i hele hjernen, herunder neuropeptid S (NPS) og især neuropeptid Y (NPY), et endogent stressaflastende og anxiolytisk molekyle, der frigives i hjernen under stress og fungerer som en slags bremse for kamp- eller flugtreaktionen. Dyr, der får NPY, er mere modstandsdygtige over for stress.

“Disse neuropeptider kan ses som naturlige angstreducerende molekyler, og hvis man fokuserer på denne vej, kan det potentielt have færre bivirkninger end eksisterende lægemidler og have en hurtigere virkning,” forklarer Guy Griebel.

En anden tilgang, som man forsøger at finde frem til, er sammenhængen mellem humørsymptomer og autoimmun dysfunktion. Moleculera undersøger forbindelserne mellem tilstedeværelsen af antistoffer mod neuronale antigener og diagnoser af neuropsykiatriske lidelser som f.eks. kronisk depression, bipolar lidelse og skizofreni. Virksomheden undersøger også pædiatrisk akut opstået neuropsykiatrisk syndrom (PANS) og pædiatrisk autoimmun neuropsykiatrisk lidelse forbundet med streptokokinfektion (PANDAS). Der er tale om infektionsinducerede autoimmune tilstande med symptomer som humørsvingninger, angst, fobier og tvangsforstyrrelser. Behandling af infektionerne og immunforstyrrelserne kan føre til reduktion eller opløsning af symptomerne.

Selv om det er usandsynligt, at dette er årsagen til alle psykiatriske lidelser, siger Shimasaki, kunne denne tilgang have potentiale hos personer, hvis symptomer ikke forsvinder med eksisterende behandlinger. “Vi har udviklet et testpanel med fem markører, Cunningham-panelet, som ser efter autoimmune antistoffer for at opdage infektionsinduceret autoimmunrespons,” siger han.

Som på mange andre områder inden for medicin har man opdaget, at tarmmikrobiomet spiller en rolle i forbindelse med stress, og at det både påvirkes af stress og til gengæld påvirker aktiveringen af visse neurale baner. Clasado BioSciences fra Jersey har udviklet Bimuno, en blanding af ufordøjelige galacto-oligosaccharider, der fungerer som præbiotika og øger produktionen og aktiviteten af bakterier i tyktarmen. I dyreforsøg forbedrede Bimuno angstsymptomer, og Giordano ser også dette som en lovende tilgang.

Vejle ind i fremtiden

Forskere og virksomheder er ved at blive skeptiske over for positive proof-of-concept-undersøgelser inden for angst, siger Griebel, fordi der har været så mange tilsyneladende gennembrud, der ikke rigtig er blevet til noget. “For at få virksomhederne til at vende tilbage til angstforskningen mener jeg, at vi har brug for biomarkører og et vellykket klinisk forsøg med nye mål,” siger han.

Succesfuld forskning og udvikling af lægemidler mod angst vil også kræve en bedre forståelse af den grundlæggende neurobiologi, mere effektive dyremodeller og stærkere endepunkter for at forbedre det translationelle skridt fra laboratoriet til sengekanten.

Giordano siger: “Dette vil kræve en dedikeret, koncentreret, tværfaglig indsats, der samler indsatsen inden for genetik, fysiologi, farmakologi, neurologi, psykiatri, antropologi og sociologi, for ikke at nævne klinisk etik, politik og lovgivning, med henblik på at lede og støtte forskning og omsætte forskningsresultater til sikker, effektiv – og tilgængelig – klinisk behandling.”