Grantee: Anirban Maitra, MD
Institution: Johns Hopkins University
Projekttitel: Notch-signalering i bugspytkirtelkræft
Bevilling: 2004 Pancreatic Cancer Action Network – AACR Career Development Award
Bevillingsperiode: Periode: 1. juli 2004 – 30. juni 2006
Beløb: 1. juli 2004 – 30. juni 2006
Beløb: Klik her for at downloade Dr. Maitra’s Grant Snapshot (pdf)
Biografiske højdepunkter
Dr. Anirban Maitra fik sin lægeeksamen fra All India Institute of Medical Sciences i New Delhi, Indien, i 1996. Efterfølgende afsluttede han et ophold i anatomisk patologi fra University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas og et fellowship i pædiatrisk patologi fra Dallas Children’s Medical Center. Han kom til Johns Hopkins i 2001 for at få et kombineret klinisk/forskningsstipendium i gastrointestinal/leverpatologi, og han blev ansat på fakultetet i 2002. Dr. Maitra er i øjeblikket lektor i patologi og onkologi og er tilknyttet fakultetet ved McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. Han er medredaktør af Current Molecular Medicine og har modtaget adskillige priser for sine forskningsundersøgelser, herunder Benjamin Castleman-prisen, Warren R. Lang-prisen, Gordon Vawter-prisen, Harry Neustein-prisen og Lotte Strauss-prisen. Dr. Maitras forskningsmål fokuserer på identifikation og præklinisk validering af rationelle, kræftspecifikke terapier mod bugspytkirtelkræft.
Projektbeskrivelse
Notch-signalvejen er en række cellereceptorer og ligander (molekyler, der binder sig til receptorerne), som forårsager vækst og ændringer i cellerne. Notch-signalvejen er vigtig for udviklingen af celler i embryoner. Den er normalt slukket eller hvilende i voksne celler. Der er imidlertid fundet aktiv Notch-signalering i flere kræftformer hos mennesker. Dr. Maitra har påvist, at Notch-signalering spiller en rolle i prækancerøse forandringer både hos mennesker og i musemodeller af bugspytkirtelkræft. Det finansierede projekt tester teorien om, at Notch-signalvejen spiller en kræftfremmende rolle i bugspytkirtelkræft, og forsøger at afgøre, om hæmning af Notch-signalering har potentiel terapeutisk værdi. Planerne går ud på at manipulere forskellige komponenter af Notch-signalvejen i bugspytkirtelkræftceller og derefter dyrke dem i laboratoriet for at afgøre, om cellevæksten påvirkes. Notch-vejen vil derefter blive hæmmet i musemodeller for bugspytkirtelkræft for at se, om tumorvæksten hæmmes. Undersøgelsen vil være den første funktionelle karakterisering af Notch-signalering i menneskelig bugspytkirtelkræft og vil danne grundlag for terapeutisk målretning af signalvejen i bugspytkirtelkræft.
Resultater/Outcomes
Notch-signalvejen er aktiv i langt de fleste bugspytkirtelkræftformer, men det sker ikke som følge af genetiske ændringer i DNA (“mutationer”). Endnu vigtigere er det, at der er undergrupper af celler i bugspytkirtelkræft med tumorinitierende egenskaber, som er særligt modtagelige for Notch-hæmning (“kræftstamceller”). Ved anvendelse af farmakologiske hæmmer af Notch-signalering på bugspytkirtelkræft udtømmes de selektivt for disse tumorinitierende celler. Man mener, at denne delmængde af celler er grundlaget for recidiv af bugspytkirtelkræft og for systemiske metastaser. Notch-hæmmere udgør således en særlig overbevisende begrundelse for at blive evalueret i klinikken i kombination med mere traditionelle kemoterapeutiske strategier.
Lærdom
Dette projekt ville ikke have været gennemførligt uden kollegers og mentorers samarbejdsindsats. Videnskab kan ikke udføres isoleret, og som yngre forsker er det bydende nødvendigt, at der er passende mentorskab.
Næste skridt
Targeting af Notch-signalvejen i bugspytkirtelkræft har vist sig at være et vigtigt interesseområde for mange lægemiddelvirksomheder. Dr. Maitra tester i øjeblikket nogle af disse midler, der er bestemt til det kliniske spor.
Opfølgende finansiering
Ifølge Dr. Maitra var det største aktiv i Pancreatic Cancer Action Network — AACR Grant “…at få min fod inden for døren til forskning i bugspytkirtelkræft. Det gav mig mulighed for at afsætte engageret tid til at studere bugspytkirtelkræft og til at danne frugtbare samarbejder med forskere, der deler denne forskningsinteresse.”
R01 CA113669-01 (04/01/05-03/31/10). NIH/NCI, Hedgehog-inhibitorer i bugspytkirtelkræft.
1R21 DK07253232-01 (08/01/05-07/31/08). NIH/NIDDK, Hedgehog Signaling in Pancreatic Neoplasia.
Publikationer relateret til det finansierede projekt
Mullendore ME, Koorstra J-B, Li Y, Offerhaus GJ, Fan X, Henderson CM, Matsui W, Eberhart CG, Maitra A, Feldmann G. Ligand-afhængig notch-signalering er involveret i tumorinitiering og tumorvedligeholdelse i bugspytkirtelkræft. (under revision).