Margil blev indlemmet i franciskanerordenen i sin fødeby Valencia, Spanien, den 22. april 1673. Efter sin præstevielse meldte han sig frivilligt til de indianske missioner og ankom til Vera Cruz den 6. juni 1683. Han var udstationeret på missionskolen i Santa Cruz, Querétaro, men var generelt beskæftiget med at nå missioner i Yucatan, Costa Rica, Nicaragua og især i Guatemala.
Han gik altid barfodet, uden sandaler, fastede hver dag i året, brugte aldrig kød eller fisk og anvendte disciplinen og andre bodsinstrumenter på sig selv ubarmhjertigt. Han sov meget lidt, men tilbragte størstedelen af natten i bøn, såvel som den tid, der var afsat til siesta.
Den 25. juni 1706 blev Margil udnævnt til den første formynder for det nyoprettede missionskollektiv i Guadalupe i Zacatecas. I 1716 førte han en gruppe på tre faddere og to lægbrødre ind i Texas og grundlagde missionerne Guadalupe blandt Nacogdoches, Dolores blandt Ays og San Miguel blandt Adays. Disse steder ligger i det nuværende Østtexas og det nordlige Louisiana.
Da franskmændene ødelagde disse missioner, trak fader Margil sig tilbage til Rio San Antonio (San Antonio-floden). Han blev i nærheden af den nuværende by San Antonio, Texas, i mere end et år. Her oprettede han Mission San José (Texas) for at betjene coahuiltecan-indianerne.
Derpå vendte han med sine præster tilbage til stedet for sin tidligere aktivitet, genoprettede missionerne og gav sin opmærksomhed til de franske bosættere i Louisiana. I 1722 blev han valgt til værge for sit kollegium; ved afslutningen af sin embedsperiode genoptog han missionærarbejdet i Mexico. Han døde i Mexico City i Convento Grande de San Francisco.