KLINISK Farmamakologi
Dolasetronmesylat og dets aktive metabolit, hydrodolasetron (MDL 74.156), er selektive serotonin-5-HT3-receptorantagonister, der ikke har vist sig at have aktivitet på andre kendte serotoninreceptorer og med lav affinitet for dopaminreceptorer. Serotonin-5-HT3-receptorerne er placeret på vagusnervenes terminaler i periferien og centralt i den kemoreceptorudløsende zone i area postrema. Man mener, at kemoterapeutiske midler frembringer kvalme og opkastning ved at frigive serotonin fra enterochromaffincellerne i tyndtarmen, og at det frigivne serotonin derefter aktiverer 5-HT3-receptorer placeret på vagale efferenter for at initiere opkastningsrefleksen.
Akutte, sædvanligvis reversible, EKG-forandringer (PR- og QTc-forlængelse; QRS-udvidelse), forårsaget af dolasetronmesylat, er blevet observeret hos raske frivillige og i kontrollerede kliniske forsøg. De aktive metabolitter af dolasetron kan blokere natriumkanaler, en egenskab, der ikke er relateret til dets evne til at blokere 5-HT3-receptorer. QTc-forlængelse skyldes primært QRS-forlængelse. Dolasetron synes at forlænge både depolariseringstiden og, i mindre grad, repolariseringstiden. Størrelsen og hyppigheden af EKG-ændringerne steg med dosis (relateret til peak plasmakoncentrationer af hydrodolasetron, men ikke af moderstoffet). Disse EKG-intervalforlængelser vendte normalt tilbage til baseline inden for 6 til 8 timer, men hos nogle patienter var de til stede ved 24 timers opfølgning. Dolasetronmesylat-administration har lille eller ingen effekt på blodtrykket.
I raske frivillige (N=64) gav dolasetronmesylat i enkelt intravenøse doser på op til 5 mg/kg ingen effekt på pupilstørrelse eller meningsfulde ændringer i EEG-sporinger. Resultater fra neuropsykiatriske tests viste, at dolasetronmesylat ikke ændrede humør eller koncentration. Flere daglige doser af dolasetron har ikke haft nogen effekt på tarmtransit hos mennesker. Dolasetronmesylat har ingen effekt på plasmaprolaktinkoncentrationer.
Farmakokinetik hos mennesker
Intravenøst dolasetronmesylat elimineres hurtigt (t½< 10 min) og metaboliseres fuldstændigt til den mest klinisk relevante art, hydrodolasetron.
Reduktionen af dolasetron til hydrodolasetron medieres af et allestedsnærværende enzym, carbonylreduktase. Cytokrom P-450 (CYP)IID6 er primært ansvarlig for den efterfølgende hydroxylering af hydrodolasetron, og både CYPIIIA og flavinmonooxygenase er ansvarlige for N-oxidationen af hydrodolasetron.
Hydrodolasetron udskilles i urinen uændret (53,0 % af den administrerede intravenøse dosis). Andre urinmetabolitter omfatter hydroxylerede glucuronider og N-oxid.
Hydrodolasetron optrådte hurtigt i plasma, med en maksimal koncentration, der optrådte ca. 0,6 time efter afslutningen af intravenøs behandling, og blev elimineret med en gennemsnitlig halveringstid på 7,3 timer (%CV=24) og en tilsyneladende clearance på 9,4 ml/min/kg (%CV=28) hos 24 voksne. Hydrodolasetron elimineres ad flere veje, herunder renal udskillelse og efter metabolisme, hovedsageligt glucuronidering, og hydroxylering. Hydrodolasetron udviser lineær farmakokinetik over det intravenøse dosisområde fra 50 til 200 mg, og de er uafhængige af infusionshastigheden. Doser lavere end 50 mg er ikke blevet undersøgt. To tredjedele af den indgivne dosis genfindes i urinen og en tredjedel i fæces. Hydrodolasetron distribueres bredt i kroppen med et gennemsnitligt tilsyneladende fordelingsvolumen på 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) hos voksne.
69 til 77 % af hydrodolasetron er bundet til plasmaprotein. I en undersøgelse med 14C-mærket dolasetron var fordelingen af radioaktivitet til blodceller ikke omfattende. Bindingen af hydrodolasetron til α1-syre glykoprotein er ca. 50 %. Farmakokinetikken af hydrodolasetron er lineær og ligner hinanden hos mænd og kvinder.
Farmakokinetikken af hydrodolasetron, i særlige og målrettede patientpopulationer efter intravenøs administration af ANZEMET Injection (dolasetronmesylat injektion) , er opsummeret i tabel 1. Farmakokinetikken af hydrodolasetron er ens hos voksne (unge og ældre) raske frivillige og hos voksne kræftpatienter, der modtager kemoterapeutiske midler. Den tilsyneladende clearance af hydrodolasetron hos pædiatriske og unge patienter er 1,4 gange til to gange højere end hos voksne. Den tilsyneladende clearance af hydrodolasetron er ikke påvirket af alder hos voksne kræftpatienter. Efter intravenøs administration forbliver den tilsyneladende clearance af hydrodolasetron uændret ved svær leverforringelse og falder 47 % ved svær nyreforringelse. Det er ikke nødvendigt med nogen dosisjustering til ældre patienter (se PRÆCAUTIONER, Geriatrisk brug) eller til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.
I en farmakokinetisk undersøgelse hos pædiatriske kræftpatienter (3 til 11 år, N=25; 12 til 17 år, N=21), der fik en enkelt dosis på 0,6, 1,2, 1,8 eller 2,4 mg/kg af ANZEMET-injektion intravenøst, var de tilsyneladende clearanceværdier højest og halveringstiderne lavest i den yngste aldersgruppe. For aldersgrupperne 3 til 11 år og 12 til 17 år, der alle fik doser på mellem 0,6 og 2,4 mg/kg, er den gennemsnitlige tilsyneladende clearance henholdsvis 2 og 1,3 gange større end for raske voksne, der fik samme dosisinterval.
Tredive to pædiatriske kræftpatienter i alderen 3 til 11 år (N=19) og 12 til 17 år (N=13) fik 0,6, 1,2 eller 1,8 mg/kg ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) fortyndet med enten æble- eller æble-druejuice og administreret oralt. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige tilsyneladende clearance 3 gange større i den yngre pædiatriske gruppe og 1,8 gange større i den ældre pædiatriske gruppe end dem, der blev observeret hos raske voksne frivillige. I hele dette spektrum af pædiatriske patienter var de maksimale plasmakoncentrationer 0,6 til 0,7 gange højere end dem, der blev observeret hos raske voksne, der fik lignende doser.
I en farmakokinetisk undersøgelse hos 18 pædiatriske patienter (2 til 11 år), der gennemgik kirurgi med generel anæstesi og fik indtaget en enkelt 1.2 mg/kg intravenøs dosis ANZEMET injektion (dolasetron mesylat injektion) , var den gennemsnitlige tilsyneladende clearance større (40 %) og den terminale halveringstid kortere (36 %) for hydrodolasetron end hos raske voksne, der fik den samme dosis.
For 12 pædiatriske patienter i alderen 2 til 12 år, der fik 1,2 mg/kg ANZEMET Injection (dolasetron mesylat injektion) fortyndet i æble- eller æble-druejuice og administreret oralt, var den gennemsnitlige tilsyneladende clearance 34 % større og halveringstiden 21 % kortere end hos raske voksne, der fik samme dosis.
Tabel 1. Farmakokinetiske værdier for plasmahydrodolasetron efter intravenøs indgift af ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) *
(år)
(mL/min/kg)
(h)
(ng/mL)
(N=12)
(kreatininclearance ≤ 10 mL/min)
leverforringelse (N=3)
*: middelværdier
†: resultater fra populationskinetisk undersøgelse
†: resultater fra kræftundersøgelse hos voksne (dosis=1.8 mg/kg, N=8)
§: resultater fra unge (dosis=1,8 mg/kg, N=7)
|||: resultater fra børn (dosis=1.8 mg/kg, N=5)
Kliniske undersøgelser
Forebyggelse af kræftkemoterapi-induceret kvalme og opkastninger
ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) indgives intravenøst i en dosis på 1.8 mg/kg gav lignende resultater med hensyn til forebyggelse af kvalme og opkastninger som de andre selektive serotonin 5-HT3-receptorantagonister, der blev undersøgt som aktive sammenligningsstoffer. Det var mere effektivt end metoclopramid. Effektiviteten var baseret på komplette responsrater (0 emetiske episoder og ingen redningsmedicinering).
Cisplatinbaseret kemoterapi
Et randomiseret, dobbeltblindet forsøg sammenlignede enkeltstående intravenøse doser af ANZEMET-injektion med metoclopramid hos 226 (160 mænd og 66 kvinder) voksne kræftpatienter, der modtog ≥ 80 mg/m2 cisplatin. ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) i en dosis på 1,8 mg/kg var signifikant mere effektiv end metoklopramid i
forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning i dette studie (tabel 2).
Tabel 2. Forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning fra cisplatin-kemoterapi*
| ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramid‡ | p-værdi | |
| Antal patienter | 72 | 69 | |
| Respons Over 24 timer | |||
| Komplet respons§ | 41 (57 %) | 24 (35 %) | 0.0009 |
| Kvalme Scorere | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dosis ≥ 80 mg/m2 †: Indgives intravenøst ‡: 3 mg/kg intravenøs bolus og 0,5 mg/kg/h intravenøst over 8 timer. §: Ingen emetiske episoder og ingen redningsmedicinering. |||: Median 24-h ændring fra baseline kvalmescore ved hjælp af visuel analog skala (VAS): Scoreinterval 0=”ingen” til 100=”kvalme så slemt som det kan være.” |
|||
Et andet randomiseret, dobbeltblindet forsøg sammenlignede enkeltdoser af ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) intravenøst med intravenøs ondansetron hos 609 (377 mænd og 232 kvinder) voksne kræftpatienter, der fik ≥ 70 mg/m2 cisplatin. En enkelt intravenøs 1,8 mg/kg dosis ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) viste sig at være ækvivalent med en enkelt intravenøs 32 mg-dosis ondansetron (tabel 3).
Tabel 3. Forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning fra cisplatin-kemoterapi*
| ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-værdi | |
| Antal patienter | 198 | 206 | |
| Respons i løbet af 24 timer | |||
| Komplet Svar§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Kvalmescelle | 10 | 16 | NS |
| *: Dosis ≥ 70 mg/m2 †: Indgives intravenøst ‡: Omfatter 12 patienter, der fik 3 doser 0,15 mg/kg ondansetron intravenøst. §: Ingen emetiske episoder og ingen redningsmedicinering. |||: Median 24-h ændring fra baseline kvalmescore ved hjælp af visuel analog skala (VAS): Scoreinterval 0=”ingen” til 100=”kvalme så slemt som det kan være.” |
|||
Et andet randomiseret, dobbeltblindet forsøg sammenlignede enkelt IV-doser af ANZEMET med en enkelt 3 mg IV-dosis granisetron i 474 (315 mænd og 159 kvinder) patienter, der modtog ≥ 80 mg/m2 cisplatin-kemoterapi.
En enkelt intravenøs 1,8 mg/kg dosis af ANZEMET gav lignende resultater som granisetron.
Cyklofosfamidbaseret kemoterapi
I en undersøgelse af ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) hos 309 patienter (96 mænd og 213 kvinder), der modtog moderat emetogen kemoterapi som f.eks. cyklofosfamidbaserede regimer, blev en enkelt intravenøs 1.8 mg/kg dosis ANZEMET injektion (dolasetron mesylat injektion) var ækvivalent med metoclopramid, der blev administreret som en 2 mg/kg intravenøs bolus efterfulgt af 3 mg/kg intravenøst over 8 timer. Komplette responsrater var henholdsvis 63 % og 52 %, p=0,12.
Forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastninger
ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) administreret intravenøst i en dosis på 12.5 mg ca. 15 minutter før ophør af generel afbalanceret anæstesi (korttidsvirkende barbiturat, lattergas, narkotisk og smertestillende middel og skeletmuskelafslappende middel) var signifikant mere effektiv end placebo til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastninger. Der blev ikke set nogen øget effekt med højere doser.
Et forsøg sammenlignede enkeltstående intravenøse ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) doser på 12,5, 25, 50 og 100 mg med placebo hos 635 kvindelige kirurgiske patienter, der gennemgik laparoskopiske indgreb. ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) i en dosis på 12,5 mg var statistisk overlegen i forhold til placebo med hensyn til komplet respons (ingen opkastning, ingen redningsmedicinering) (p = 0,0003). Raterne for komplet respons var henholdsvis 50 % og 31 %.
Et andet forsøg sammenlignede enkelt intravenøs ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) i doser på 12,5, 25, 50 og 100 mg med placebo hos 1030 (722 kvinder og 308 mænd) kirurgiske patienter. Hos kvinder var dosis på 12,5 mg statistisk overlegen i forhold til placebo med hensyn til komplet respons. Raterne for komplet respons var henholdsvis 50 % og 40 %. Hos mænd var der imidlertid ingen statistisk signifikant forskel i komplet respons mellem nogen ANZEMET-dosis og placebo.
Behandling af postoperativ kvalme og/eller opkastninger
To randomiserede, dobbeltblindede forsøg sammenlignede enkeltstående intravenøse ANZEMET-injektion (dolasetronmesylat-injektion) doser på 12.5, 25, 50 og 100 mg med placebo hos 124 mandlige og 833 kvindelige patienter, der havde gennemgået kirurgi med generel afbalanceret anæstesi og præsenterede tidlig postoperativ kvalme eller opkastning, der krævede antiemetisk behandling.
I begge undersøgelser var den intravenøse dosis på 12,5 mg ANZEMET statistisk overlegen i forhold til placebo med hensyn til komplet respons (ingen opkastning, ingen medicin til at undslippe). Der blev ikke set nogen signifikant øget effekt med højere doser.