Graviditet, foster og nyfødte
Den aktive humane placentaromatisering af androgener beskytter fosteret mod den viriliserende virkning af foster-androgener. Ved medfødt aromatasemangel kan overbelastningen af androgener forårsage tegn på moderens virilisering (akne, dyb stemme, klitorisforstørrelse) under graviditeten, og dette kan gøre obstetriker opmærksom på muligheden for denne diagnose. Efter fødslen forsvinder disse symptomer normalt gradvist (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al.., 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Ikke desto mindre er dette fund ikke altid til stede, da omkring 1% af den normale placentale aromataseaktivitet synes at være nok til at forhindre virilisering af moderen. Derfor førte CYP19A1-mutationer, der bevarede delvis aktivitet, ikke til moderens virilisering under graviditeten (Mullis et al., 1997; Grumbach og Auchus, 1999). Patientdata tyder på, at østrogen-syntese i blastocysten, fosteret og placentaen ikke er afgørende hverken for normal embryonal og føtal udvikling og overlevelse eller i den gravide kvindes fysiologi (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). Fødselsstart er blevet beskrevet som spontan (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003), og nyfødte blev født til termin med passende vægt i forhold til gestationsalderen (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
I det kvindelige foster er placentaromatisering af androgener særlig vigtig for at undgå en virkning af androgener på differentieringen af de ydre kønsorganer. Hos en nyfødt med 46,XX tvetydige genitalier bør aromatasemangel overvejes blandt andre entiteter efter at have udelukket diagnosen kongenital binyrebarkhypoplasi (CAH) på grund af dens høje forekomst. Desuden blev nogle patienter, før den endelige diagnose af aromatasemangel blev stillet, antaget at have CAH og behandlet som sådan (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
I de fleste kvindelige tilfælde af aromatasemangel, der er beskrevet i litteraturen, blev der rapporteret om tvetydige genitalier med forskellige grader af maskulinisering af de ydre genitalier. Som forventet var gonaderne i alle disse tilfælde ikke palpable, og differentieringen af de kvindelige indre kønsorganer var ikke påvirket. Mildere genitalmanifestationer, såsom klitorishypertrofi eller delvis sammensmeltning af labia, er blevet beskrevet hos fire hunner (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). Den uoverensstemmende præsentation af mild androgenisering med den fuldstændige mangel på enzymaktivitet beskrevet af Lin er vanskelig at forklare, og det er et spørgsmål om spekulation. Hauri-Hohl et al. (2011) beskrev en nyfødt med forbigående mild hypertrofi af klitoris, der havde en loss-of-function missense mutation i CYP19A1 kombineret med den først beskrevne variant af placenta promotoren med en betydelig reduktion i funktion. Denne fænotype kan repræsentere en placentaspecifik, prænatalt begrænset komponent af aromatasemangel, der kun forekommer in utero.
Selv om aromatasemangel manifesterer sig i fosterlivet hos begge køn, forbliver de ydre kønsorganer hos 46,XY-nyfødte normale, og der er ingen symptomer på aromatasemangel i spædbarns- og barndomsårene hos de fleste drenge (Deladoëy et al., 1999). I kun én dreng rapporteret af Bouchoucha et al. (2014) blev tilstedeværelsen af kirtelhypospadias og bilateral kryptorchisme med inguinal testikler beskrevet; kausaliteten mellem CYP19A1-mutationen og genitalanomalien hos denne patient er dog fortsat uklar.
En endokrinologisk profil er blevet beskrevet i nogle kvindelige tilfælde med aromatasemangel i løbet af den første måned af det postnatale liv. Der blev fundet lave østrogenniveauer sammen med høje androgenniveauer i navlestrengenes serum, og serum-androgenniveauerne vendte hurtigt tilbage til det normale efter fødslen i nogle tilfælde (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Ekstremt høje serum LH- og FSH-niveauer, der resulterede i høje serum-androgenniveauer, blev rapporteret hos to nyfødte piger med aromatase-defekt (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Dette unormale serumgonadotropinmønster kan afspejle en central ændring i aktiviteten af gonadotropinfrigivelseshormon (GnRH)-impulsgeneratoren og/eller en effekt på hypofyseniveau, formodentlig induceret af øgede androgener og aromatasemangel i løbet af foster- og neonatallivet. Bouchoucha et al. (2014) beskrev en kvindelig nyfødt, der præsenterede forhøjede serumtestosteron- og androstendionniveauer ved fødslen, som normaliserede sig derefter. Der blev rapporteret normale serumtestosteronniveauer hos en ramt pige på 3 dage (Conte et al., 1994). Der findes ingen data om gonadotropinniveauer i den nyfødte periode hos ramte drenge. Meget høje serumfrie testosteron- og androstenedionniveauer ved 2 uger efter fødslen efterfulgt af et fald til normalområdet i løbet af den første levemåned blev kun rapporteret hos en enkelt ramt nyfødt dreng (Deladoëy et al., 1999). 4 uger efter fødslen var østradiolniveauet lavt; androstenedionniveauet var faldende mod det normale niveau for alder og køn, mens det frie testosteronniveau allerede var faldet til inden for normalområdet.