Aspirin som supplement til antikoagulation hos patienter med samtidig stabil koronararteriesygdom og atrieflimren

Artikel, se s 604

Patienter med samtidig stabil koronararteriesygdom (CAD) og atrieflimren (AF) har en høj risiko for både iskæmiske og blødende hændelser og er hyppigt forekommende i daglig praksis, fordi 30 % af patienterne med AF også har CAD, og op til 15 % af patienterne med stabil CAD har samtidig AF.1-6 I denne situation er det afgørende at identificere det antitrombotiske regime med det optimale benefit/risiko-forhold, der skal følges livslangt. Teoretisk set kan disse specifikke patienter have behov for en dobbelt antitrombotisk behandling, der kombinerer oral antikoagulation og enkelt trombocytbehandling for at undgå systemisk emboli og slagtilfælde på den ene side og tilbagevendende koronar- og vaskulære hændelser på den anden side. På grundlag af observationsdata3,4,7,8 anbefaler de nuværende retningslinjer og ekspertkonsensus imidlertid, at oral antikoagulation alene anvendes som standardstrategi for at begrænse blødningsrisikoen hos sådanne patienter.9-11 De fleste observationsundersøgelser tyder faktisk på, at kombinationen af enkelt trombocytbehandling og oral antikoagulation er forbundet med en højere blødningsrisiko uden en klar fordel med hensyn til iskæmiske endepunkter.3,4,7,8 Det skal imidlertid understreges, for det første at denne litteratur er sparsom, og for det andet at disse observationsundersøgelser lider af bias. De fleste er retrospektive registeranalyser; brugen af enkelt trombocytbehandling ud over oral antikoagulation blev ikke tildelt tilfældigt; og vigtige confoundere er muligvis ikke blevet taget ordentligt i betragtning. Patienter, der ved inklusionen fik enkelt trombocytbehandling ud over oral antikoagulation, har sandsynligvis en højere risiko for iskæmiske hændelser sammenlignet med patienter, der alene fik oral antikoagulation, hvilket begrænser muligheden for at påvise en fordel ved denne strategi i forhold til oral antikoagulation alene. Endelig blev der i de fleste undersøgelser kun indsamlet oplysninger om den antitrombotiske behandling ved inddragelsen, og der blev hverken indsamlet oplysninger om ændringer i løbet af opfølgningen eller den nøjagtige antitrombotiske behandling, som patienten faktisk tog på tidspunktet for de ischæmiske hændelser eller blødninger. Der er derfor et stort behov for randomiserede forsøg i denne sammenhæng. I dette nummer rapporterer Matsumura-Nakano et al12 resultaterne af OAC-ALONE-forsøget (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent), som er det første randomiserede forsøg på området. Forfatterne skal lykønskes med at have taget dette spørgsmål op direkte i et randomiseret forsøg.

OAC-ALONE-forsøget testede hypotesen om, at oral antikoagulation alene ikke er bedre end kombinationen af enkelt trombocytbehandling og oral antikoagulation.12 Dette åbne randomiserede forsøg startede i 2013 i Japan og planlagde at rekruttere 2000 patienter med stabil CAD (mindst 1 år efter den sidste akutte koronar hændelse, medianinterval fra den sidste perkutane koronarintervention til studieindskrivning på 4,5 år) og samtidig AF, som modtog dobbelt antitrombotisk behandling (enkelt trombocytbehandling og oral antikoagulation) på inklusionstidspunktet for at teste, om patienterne skulle fortsætte eller stoppe enkelt trombocytbehandling. Den oprindelige planlagte opfølgning var 18 måneder. Det primære endepunkt var en sammensætning af død af alle årsager, myokardieinfarkt, ethvert slagtilfælde (iskæmisk eller hæmoragisk) eller systemisk emboli. Desværre kunne forsøget ikke besvare det oprindelige spørgsmål hovedsageligt på grund af den lille stikprøvestørrelse. Undersøgelsen blev afsluttet den 31. december 2016 på grund af langsom patientregistrering og omfattede i sidste ende kun 690 patienter gennem en 38 måneders inklusionsperiode. Forsøget lider derfor under manglende effekt, og noninferioritet blev ikke fastslået, selv om der var valgt en stor noninferioritetsmargin (50 % øget risiko i det primære endepunkt; hazard ratio, 1,5). Raten for det primære endepunkt var 15,7 % i gruppen med oral antikoagulation alene og 13,6 % i gruppen med dobbeltbehandling (hazard ratio, 1,16; ; P=0,20 for noninferiority; P=0,45 for superiority). Blandt de sekundære endepunkter sås en statistisk ikke-signifikant reduktion på 17 % af det sammensatte iskæmiske endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde eller systemisk emboli) og en statistisk ikke-signifikant stigning på 27 % i International Society on Thrombosis and Haemostasis større blødninger i dobbeltbehandlingsgruppen i sammenligning med gruppen med oral antikoagulation alene. Disse spændende observationer afklarer ikke spørgsmålet om, hvilken strategi der bør betragtes som standard i klinisk praksis (og for hvilke patienter), men vil være nyttige i planlægningen af fremtidige forsøg.

Der skal dog gøres opmærksom på nogle begrænsninger i OAC-ALONE-forsøget. For det første førte det åbne design og fraværet af placebo til betydelige forskelle i intensiteten af den orale antikoagulation mellem de 2 grupper. Faktisk fik dobbeltbehandlingsgruppen (enkelt trombocytbehandling og oral antikoagulation) en lavere dosis antikoagulanter, enten vitamin K-antagonister (mindre intensiv international normaliseret ratio kontrol) eller direkte orale antikoagulanter, sammenlignet med gruppen med oral antikoagulation alene, og dette kan have påvirket sikkerheden, effektiviteten eller begge dele i denne behandlingsarm. For det andet var der tæt på 10 % crossover-rate til den alternative antitrombotiske behandling i begge grupper, hvilket ikke var blevet forventet og kan have reduceret undersøgelsens styrke yderligere. Endelig fik størstedelen af patienterne warfarin som oral antikoagulant, selv om mange patienter i øjeblikket får direkte orale antikoagulanter, og det er dokumenteret, at brugen af direkte orale antikoagulanter i stedet for warfarin kan give mulighed for en reduktion af blødningsraten, især intrakranielle blødninger.13

Spørgsmålet om, hvorvidt enkeltstående trombocytbehandling bør tilføjes til oral antikoagulation hos patienter med stabil CAD og AF, er fortsat uafklaret. Der er derfor behov for yderligere forsøg med tilstrækkelig effekt. Ideelt set bør de være randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg for at undgå forskelle i antikoagulationsintensitet mellem grupperne (især lavere antikoagulation i gruppen med dobbeltbehandling). Desuden kan det være relevant at målrette patienter med høj risiko for iskæmiske hændelser (postakut koronart syndrom, diabetes mellitus eller kompleks perkutan koronar intervention) og lav risiko for blødning for endeligt at afprøve, om dobbeltbehandling er gavnlig hos nogle patienter med samtidig stabil CAD og AF. Patienter med høj blødningsrisiko blev ikke udelukket fra OAC-ALONE-forsøget. Endelig kunne et sådant forsøg omfatte patienter, der enten modtog dobbeltbehandling (enkelt trombocytbehandling og oral antikoagulation) eller antikoagulation alene på inklusionstidspunktet, og ikke kun patienter i dobbeltbehandling, som det blev gjort i den foreliggende undersøgelse. Patienter under dobbeltbehandling kunne testes med henblik på at fortsætte eller stoppe enkelt trombocytbehandling, og patienter under oral antikoagulation alene kunne testes med henblik på at genoptage eller ikke genoptage enkelt trombocytbehandling. Dette kunne (1) lette rekrutteringen og (2) give et bedre overblik over, hvad der bør være standardstrategien for antitrombotisk behandling i den samlede population af patienter med samtidig stabil CAD og AF.

Fodnoter