Atracurium.
Atracurium, et muskelrelaksant af mellemlang varighed, metaboliseres af uspecifikke estere og nedbrydes spontant ved Hofmann-nedbrydning. Begge processer er følsomme over for pH og temperatur. Under fysiologiske forhold sker nedbrydningen af atracurium hovedsagelig ved esterhydrolyse; Hofmann-eliminering spiller en mindre rolle. Mangelfulde eller unormale butyrylcholinesteraser har ringe eller ingen virkning på nedbrydningen af atracurium. Andre forskere og jeg selv har undersøgt virkningerne af både alder og potente inhalationsanæstetika på dosis-respons-forholdet for atracurium hos spædbørn, børn og unge.80-84 På grundlag af vægt (μg/kg) var ED95 for atracurium ens hos spædbørn i alderen 1 til 6 måneder og unge, mens børn havde et højere dosisbehov. På grundlag af overfladeareal (μg/m2 ) var ED95 for atracurium ens hos børn og unge, mens ED95 (mg/m2 ) for atracurium hos spædbørn var meget lavere. Ved ækvotente doser (1 × ED95) var virkningsvarigheden (tid fra injektion til 95 % genopretning) 23 minutter hos spædbørn og 29 minutter hos børn og unge, sammenlignet med 44 minutter hos voksne. Tiden fra injektion til T25 (dvs. 25 % neuromuskulær transmission) var 10 minutter hos spædbørn, 15 minutter hos børn og unge og 16 minutter hos voksne. Ved T25 er det nødvendigt med supplerende doser for at opretholde afslapning med henblik på operation. Ved højere multipla af ED95 er virkningsvarigheden længere, men tiderne fra T5 til T25 er de samme. Den kortere varighed af virkningen hos spædbørn kan skyldes en forskel i farmakokinetikken. Farmakokinetikken af atracurium er forskellig hos spædbørn, børn og voksne. Fordelingsvolumen er større, og eliminationshalveringstiden er tilsyneladende kortere hos spædbørn end hos børn eller voksne. Af disse grunde er clearance hos spædbørn hurtigere.
Brandom et al80 har anvendt en kontinuerlig infusion af fortyndet atracurium (200 μg/ml) efter en bolusinfusion til at opretholde en neuromuskulær blokade på 95 % ± 5 %. For at denne grad af steady-state blokade kunne opretholdes, var det nødvendigt med 8 til 10 μg/kg/min med lattergas, thiopental og narkotisk anæstesi efter en indledende bolus. Der blev ikke set nogen ophobning ved langvarig infusion; den neuromuskulære transmission blev hurtigt genoprettet. Genoprettelsen af neuromuskulær transmission fra den samme grad af blokade var ens med alle tre anæstetika. Ud fra disse data kan fjernelsen af atracurium vurderes. Ved steady state er infusionshastigheden (Iss) lig med fjernelseshastigheden (Rss) af atracurium. Fjernelsen er direkte relateret til clearance og CPss 95. Hos børn under såkaldt afbalanceret anæstesi er CPss 95 ca. 2 μg/ml. Atracurium-infusionsbehovet hos børn under lattergas- og narkoseanæstesi kan sammenlignes med det, der er konstateret i flere aldersgrupper af voksne under lignende anæstesiologiske administrationer. d’Hollander et al85 bemærkede, at hos patienter i alderen 16 til 85 år var den stationære atracurium-infusionsrate i gennemsnit 14,4 mg/m2/time; dette svarer til 240 mg/m2/min. Denne værdi svarer til de 226 mg/m2/min, som jeg noterede. Atracurium er ikke afhængig af nyrerne eller leveren for at blive elimineret, fordi det bionedbrydes ved Hofmann-eliminering og esterhydrolyse. Moderforbindelsen og dens metabolitter findes dog normalt i galde og urin.86 Da atracurium ikke er afhængig af nyrerne til udskillelse, er dets eliminationshalveringstid og virkningstid ikke forlænget hos patienter med nyresvigt (se tabel 115-10).87-89 Fahey et al.87 fandt ingen ændring i kinetikken eller virkningstiden og genopretningshastigheden for atracurium hos disse patienter. Hunter, Jones og Utting88 fandt heller ingen forskel i virkningsvarighed.
Atracurium er en blanding af 10 optiske og geometriske isomerer.90 Den optiske R-R91-isomer i cis-cis-konfiguration, cisatracurium, er ca. 1,5 gange mere potent end atracurium og frigør ikke histamin ved høje doser.92 Cisatracurium nedbrydes tilsyneladende primært ved Hofmann-eliminering, pH-afhængig kemisk nedbrydning, med den indledende dannelse af laudanosin og et monokvartært akrylat. Plasmaesteraser hydrolyserer det monokvartære akrylat til en monokvartær alkohol; yderligere Hofmann-eliminering kan danne et andet laudanosinmolekyle. Nyresvigt eller leversygdom har minimal effekt på den farmakodynamiske virkning af cisatracurium.24, 93 Da cisatracurium er mere potent end atracurium, akkumuleres mindre laudanosin hos patienter efter en bolus af en langvarig infusion. Dhonneur et al94 infunderede cisatracurium i en halv til 8 dage hos patienter med akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). Clearance af cisatracurium adskilte sig kun lidt fra den, der blev set hos raske patienter, og laudanosinplasmakoncentrationerne var mindre end 1200 ng/ml. Reich et al95 infunderede cisatracurium hos spædbørn efter medfødt hjerteoperation. Clearance af cisatracurium var høj, og varigheden af den resterende blokade var lav. Laudanosinplasmakoncentrationerne var mindre end 2000 ng/ml.
Laudanosin er det vigtigste slutprodukt af nedbrydningen af atracurium.84, 96 Biprodukterne fra atracuriummetabolismen har ingen neuromuskulær blokeringseffekt, og de udskilles af leveren og nyrerne.86, 97 Laudanosin akkumuleres hos patienter med lever- eller nyresvigt, og dets serumkoncentration forbliver forhøjet i en længere periode.98 I store doser har laudanosin vist sig at forårsage stimulering af centralnervesystemet hos hunde og kaniner91 , men ikke hos katte.99 Det øger også den minimale alveolære koncentration (MAC) af halothan hos kaniner,100 og hos hunde forårsager det elektroencefalografiske ændringer af arousal under halothanananæstesi.101 Uønskede virkninger observeret med laudanosinakkumulering kan delvist tilskrives en interaktion med neuronale nikotinreceptorer (f.eks. α4β2- og α3β4-receptorer).102 Den kliniske betydning af laudanosin hos patienter med nyresvigt, især efter gentagne doser af atracurium, er ikke blevet fastlagt. Atracurium er imidlertid blevet infunderet til patienter i 22 til 106 timer uden negativ virkning.97