Bacillær angiomatose (epithelioid angiomatose)

Er du sikker på diagnosen?

Diagnosen bacillær angiomatose (BA) kan stilles ved at finde de karakteristiske hudlæsioner, der bekræftes ved histopatologisk undersøgelse (figur 1). Biopsi viser angioproliferation og mikroorganismer farvet med Warthin-Starry-sølvfarve (Figur 2). Patienterne er normalt immunsupprimerede. Selv om BA er en systemisk sygdom, fører de kutane læsioner til anerkendelse af denne enhed.

Figur 1.

Figur 2.

Hvad man skal være opmærksom på i anamnesen

BA forekommer hyppigst hos patienter med immunosuppression forårsaget af HIV. CD4-tallet hos de berørte patienter er normalt under 200celler/ul.

En tysk undersøgelse af mere end 17.500 HIV-inficerede patienter udført mellem 1990 og 1998 viste en prævalens på 1,2 BA-tilfælde pr. 1.000 HIV-inficerede patienter. En amerikansk undersøgelse anslog 1 tilfælde af BA for hver 25 til 50 patienter med HIV-associeret Kaposi-sarkom.

Med indførelsen af HAART er prævalensen af BA faldet.

BA skyldes infektion med Bartonella henselae (Bh) eller Bartonella quintana (Bq). Det er blevet rapporteret, at flere HIV-inficerede patienter har serologiske beviser for eksponering for Bh flere år, før de udvikler kliniske manifestationer af BA. Da der blev indsamlet serumprøver fra 340 HIV-patienter, blev der fundet antistoffer mod Bh og Bq hos 76 (22,3 %). Af flere faktorer vedrørende den undersøgte seroprevalens (alder, køn, brug af intravenøse stoffer, CD4-tal) var kun alder statistisk signifikant.

BA er også blevet rapporteret hos patienter med andre årsager til immunosuppression; hos patienter med leukæmier og andre neoplastiske processer og hos modtagere af solide organtransplantationer, der modtager immunosuppressiv behandling. BA er også blevet rapporteret hos nogle få patienter med intakt immunsystem.

BA synes at optræde hyppigere hos mænd, og man har overvejet muligheden for, at en ukendt faktor kan udøve en beskyttende virkning hos kvinder. BA hos børn er meget sjældent, men er rapporteret både hos immunsupprimerede og immunkompetente personer.

Den reelle forekomst af Bartonella-infektioner er vanskelig at fastslå, da det for det meste ikke er en sygdom, der skal indberettes.

Et kattekløe eller kattebid er stærkt forbundet med BA, som ved kattekløesyge. Katte er det vigtigste reservoir for Bh, og op til 50 % af kattene i USA har vist sig at have antistoffer mod Bh. Katte, der er kulturpositive, er sjældent syge og kan ikke adskilles fra katte uden Bh. Bh-smitte mellem katte afhænger af katteloppen (Ctenocephalides felix).

Det blev for nylig rapporteret, at 10 % af raske hunde og 27 % af syge hunde i det sydøstlige USA viste sig at have antistoffer mod Bh, men det er uklart, om det har klinisk betydning. Kontakt med katte (traumatisk eller ej) er blevet bekræftet for 11 af de 21 patienter med BA og HIV-infektion i en tysk undersøgelse.

BA blev påvist at forblive levedygtig i røde blodlegemer, der blev opbevaret i 35 dage ved 4 grader C (røde blodlegemer blev inokuleret med Bh in vitro). Dette giver anledning til at overveje muligheden for at overføre infektion med Bh ved transfusion af blodlegemer, der er indsamlet fra asymptomatiske bloddonorer.

Karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

Tre typer af hudlæsioner er blevet afgrænset i BA:

pyogene granulomlignende læsioner

subkutane noduli

hyperpigmenterede indurerede plaques

De pyogene granulomlignende læsioner kan variere i størrelse fra 1 mm til flere centimeter. De er røde, ofte stilkede knuder, faste, men skrøbelige, ofte let ømme og af og til blødende.

De subkutane knuder er placeret dybere og kan være op til flere centimeter i diameter. De viser normalt ingen epidermale forandringer, men i nogle tilfælde ligner de abscesser og danner sår (Figur 3).

Figur 3.

De hyperpigmenterede plaques er mere almindelige hos sorte patienter og præsenterer sig som indurerede ovale plaques med utydelige grænser (Figur 4, Figur 5). Plakets overflade kan være ujævn og hyperkeratotisk i midten. De findes oftest på ekstremiteterne.

Figur 4.

Figur 5.

Hudlæsionerne kan være solitære eller multiple, endda helt op til et par hundrede. Patienter med multiple læsioner kan udvise mere end én type morfologi.

Læsionerne ved BA forekommer også på respiratoriske og gastrointestinale slimhinder (ofte i mundhulen), i hjerte, lever, milt, lymfeknuder, knoglemarv, muskler og hjerne. Den ekstrakutane involvering af BA har normalt et indolent forløb, men kan have en akut præsentation, der kan føre til døden. Kutane læsioner kan være til stede eller ej.

Patienter med BA har ofte konstitutionelle symptomer: feber, vægttab og opkastninger. Dette gælder især hos patienter med ekstrakutan involvering.

Forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Kultur af Bh kræver en 2-6 ugers inkubationstid for primær isolation, og isolering er ofte mislykket hos patienter uden systemisk sygdom. Bakterier kan også identificeres ved elektronmikroskopi.

PCR-enzymimmunoassay er en hurtig identifikationsmetode. Amplifikation af Bh-genet er blevet anvendt med 100 % specificitet i nogle undersøgelser, Sensitiviteten varierede dog kun mellem 43 % og 73 %. Variabel følsomhed og behovet for højt specialiseret udstyr og personale gør PCR noget upraktisk.

Serologi for Bh er mere praktisk end PCR. De to vigtigste diagnostiske metoder er indirekte fluorescensundersøgelse (IFA) og enzymimmunoassay (EIA). Positiv IgM EIA indikerer akut sygdom. Da IgM-antistoffer ikke varer længe (3 måneder), opdages de sjældent, og de negative resultater udelukker ikke akut sygdom.

IgG-antistoffer aftager også med tiden, og kun 25 % af patienterne er stadig positive efter 1 år. Ulemperne ved serologi omfatter varierende sensitivitet og specificitet, manglende evne til at skelne mellem aktiv og tidligere infektion og lejlighedsvis krydsfølsomhed over for andre Bartonella-arter. Hos immunosupprimerede patienter er der ofte ingen påviselige antistoffer.

Diagnosen af BA er således hovedsagelig baseret på klinisk vurdering og histopatologiske fund; laboratorieevaluering anvendes til at bekræfte den oprindelige mistanke.

Diagnosebekræftelse

Differentialdiagnosen af BA omfatter Kaposi-sarkom, pyogent granulom, verruga peruana og forskellige angiomer, især epithelioid hæmangiom.

Differentiering fra Kaposi’s sarkom er af største betydning, da begge tilstande normalt forekommer hos HIV-inficerede patienter og i andre tilstande med immuninkompetence. Da BA er potentielt dødelig og kan behandles, kan resultatet være tragisk, hvis det overses, hvis det overses. Sjældent kan Kaposi-sarkom og BA forekomme samtidig hos den samme patient; makulatur, pletter og overfladiske plakater, der er karakteristiske for Kaposi-sarkom, ses normalt ikke ved BA. Hvis BA optræder som plaques, er læsionerne dårligt definerede og ligner ofte cellulitis.

De histopatologiske træk gør det normalt også muligt at skelne mellem BA og Kaposi-sarkom. Påvisning af de granulære klumper af bakterier er en karakteristisk markør for BA. Deres art kan bekræftes ved Warthin-Starry-farvning eller elektronmikroskopi. Begge tilstande er angioproliferative, men de vaskulære rum i Kaposi’s sarkom er spalteformede, mens de i BA er runde.

Endothelcellerne i BA er polygonale, men i Kaposi-sarkom er de spindelformede. Neutrofilerne er talrige med affaldsstoffer, og stromaet er udpræget ødematøst i BA. Hyalinkugler, der ofte ses i Kaposi’s sarkom, er fraværende i BA, mens Kaposi’s sarkom normalt viser positiv farvning med HHV8.

Pyogene granulomer kan klinisk set ikke skelnes fra BA, da pyogene granulomlignende læsioner er en af de vigtigste kliniske præsentationer af BA og også histopatologisk set kan ligne BA. Pyogene granulomer er oftest solitære, men der er rapporteret om grupperede læsioner såvel som bredt spredte læsioner.

I BA er læsionerne oftere multiple og har variabel morfologi, selv om enkeltstående læsioner af BA kan forekomme.

Histopatologien er forskellig. Neutrofile i pyogene granulomer er kun til stede i eroderede eller ulcererede læsioner, granulært materiale er fraværende, og farvning med sølvfarve er negativ. De kliniske og histopatologiske ligheder mellem BA og pyogen granulom gav anledning til undersøgelser af en mulig lignende årsag. En stor serie af pyogene granulomprøver blev undersøgt for Bartonella-arter; ingen blev fundet positive.

Verruga peruana forårsaget af Bartonella bacilliformis kan ligne BA, da læsionerne er papler eller knuder, nogle pedunculerede, ofte hæmangiomatøse eller hæmoragiske. Læsionerne i verruga peruana, som normalt er multiple, involverer ansigtet, lemmer og slimhinder.

Lidt få patienter med verruga peruana husker at have haft en akut febril sygdom (Oroya-feber) i de foregående måneder. Biopsien af verruga peruana, selv om den viser træk af angioproliferation, mangler tæt neutrofilt infiltrat. Bartonella bacilliformis kan ses i cytoplasmaet i endothelcellerne. Verruga peruana er endemisk i dele af Peru og i de tilstødende Andeslande, og diagnosen bør kun overvejes, hvis patienten har besøgt de endemiske områder.

Vaskulære tumorer, især epithelioide hæmangiomer (angiolymphoid hyperplasi med eosinofili) kan give diagnostiske vanskeligheder i den kliniske diagnose. Solitære eller multiple dermale eller subkutane knuder er hovedsageligt lokaliseret på hovedbunden og i ansigtet. Der er normalt perifer eosinofili i blodet ved epitheliodhæmangiom.

I biopsien er der proliferation af små til mellemstore blodkar, som ofte viser en lobulær arkitektur. Karkanalerne er beklædt af forstørrede (epithelioide) endothelceller. Et perivaskulært infiltrat består hovedsageligt af lymfocytter og eosinofile, ikke af neutrofiler.

Hvem er i risiko for at udvikle denne sygdom?

Reaktionen på infektion med Bh afhænger af immunstatus hos det inficerede individ. Hos personer med et intakt immunsystem er responsen granulomatøs. Bartonella-infektion inducerer et tumornekrosefaktor (TNF) gamma-medieret TH1-celrespons, hvilket giver en granulomatøs sygdom (cat scratch disease).

Granulomdannelse og makrofagfunktion er begge defekte hos patienter med HIV-infektion.

I immuninkompetente patienter er responsen overvejende vasoproliferativ. Bartonella menes at modulere værts- eller målcellens cytokiner og vækstfaktorer, hvilket fører til angiogenese. Som reaktion på Bh-infektion producerer monocytter, endotelceller og hepatocytter interleukin-8 (IL-8).

I in vitro angiogeneseassays viste det sig, at Bh-induceret celleproliferation og kapillær transformation var IL-8-afhængig.

Værtens immuntilstand bestemmer antallet og fordelingen af læsioner i BA.

Hvad er årsagen til sygdommen?

Etiologi

Patofysiologi

BA er forårsaget af infektion med Bartonella henselae (Bh), en fastidiøs, gramnegativ, aerob og oxidase-negativ bacille, eller af Bartonella quintana (Bq). Bh er også årsag til katteskradsyge og er blevet forbundet med bakterieemisk syndrom og peliosis hepatitis. Bq forårsager skyttegravsfeber.

Positiv sølvfarvning af bakterier i de histopatologiske prøver, ultramikroskopi, kultur og serologi har bekræftet disse Bartonella-arter i BA.

Systemiske implikationer og komplikationer

Ekstrakutan BA skåner intet organ. Leveren er ofte involveret og kan være påvirket uden hudlæsioner.

Bacillær peliose forårsaget af Bh, men ikke Bq, er en ejendommelig form for hepatosplenisk Bartonella-sygdom, der ses hos immunkompromitterede værter. Den er karakteriseret ved dannelse af blodfyldte cystiske rum, som regel uden den grad af vasoproliferation, der ses i hudlæsioner. Den viser sig med gastrointestinale symptomer, abdominal distension, hepatosplenomegali, feber, kuldegysninger og alvorlig anæmi.

Den mest almindelige kardiale manifestation er endokarditis. Pulmonal involvering er sjælden og kan tage form af pneumoni eller pleuraeffusion.

Neurologiske komplikationer af Bh-infektion er sjældne, og den mest almindelige præsentation er encephalopati. Okulære manifestationer er ikke sjældne, med neuroretinitis som den mest almindelige.

Kliniske manifestationer af knogleinvolvering er dybe smertefulde knuder, osteolytiske på røntgenbilleder. Osteomyelitis er blevet beskrevet.

Bartonella bakterieemisk syndrom er et komplekst symptomsyndrom med utilpashed, træthed, anoreksi, vægttab og feber. Symptomerne forbliver ofte uerkendte i uger eller måneder.

Behandlingsmuligheder

Erythromycin oralt eller intravenøst

Clarithromycin

Azithromycin

Doxycyclin

Rifampin

Fluoroquinoloner?

Trimethoprim-sulfomethoxazol

Cephalosporiner?

Behandlingen af BA afhænger af omfanget af den kliniske involvering og patientens immuntilstand.

Der er en betydelig kløft i litteraturen mellem Bh’s modtagelighed over for antibiotika in vitro og deres kliniske effektivitet. Bartonella-arter har vist sig at være følsomme over for en række antimikrobielle midler. Følgende midler har vist bakteriostatisk aktivitet in vitro: makrolider, tetracykliner, beta-lactamer, cefalosporiner, rifampicin, ciprofloxacin og trimethoprim-sulfamethoxazol.

Kun aminoglykosider har vist baktericid aktivitet mod Bartonella in vitro.

Den nuværende viden om behandling af BA er baseret på observationelle casestudier snarere end kontrollerede undersøgelser.

Immunokompromitterede patienter reagerer normalt meget bedre og hurtigere end immunkompetente patienter. Da BA overvejende rammer personer med nedsat immunitet, er responset på behandlingen hurtigt, og de kutane læsioner begynder at forsvinde inden for den første uge af behandlingen og forsvinder helt inden for 4 uger.

Det anbefales at behandle patienter i 8 til 12 uger. Tilbagefald er almindelige, og vedligeholdelsesbehandling er ofte nødvendig. Normalt anvendes antibakterielle midler i samme dosis til den indledende behandling og vedligeholdelse.

Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom

De hyppigst anvendte midler er makrolider. På trods af kun bakteriostatiske egenskaber har erythromycin vist en dramatisk effekt i BA. Effekten af erythromycin på Bq-induceret endothelcelleproliferation blev undersøgt ved hjælp af en wild-type stamme og en erythromycin-resistent Bq-mutant. Det blev vist, at erythromycin hæmmer signifikant proliferationen af dermale mikrovaskulære celler induceret af begge Bq-stammer (figur 6, figur 7).

Figur 6.

Figur 7.

Doxycyclin og gentamycin udøvede ikke en sådan effekt. Disse data tyder på, at erythromycin uanset dets kun bakteriostatiske virkninger hæmmer endothelcelleproliferation markant; dette kan være et fingerpeg om dets effektivitet i BA. Erythromycin gives i en dosis på 2,0 g dagligt oralt (oftest 500 mg 4 gange dagligt). Erythromycin anvendes intravenøst i tilfælde af gastrointestinal intolerance, eller når absorptionen forventes at være dårlig.

Nogle anbefaler clarithromycin (250 mg to gange dagligt oralt) eller azithromycin (1,0 g en enkelt daglig dosis). Clarithromycin har færre gastrointestinale bivirkninger. Lægemiddelkoncentrationerne af clarithromycin og azithromycin i huden efter oral indgift er højere end for erythromycin. Doxycyclin 100 mg oralt to gange dagligt har også vist sig at være effektivt. Doxycyclin kan også gives intravenøst.

Kombinationsbehandling med tilsætning af rifampin (300 mg oralt to gange dagligt) til enten erythromycin eller doxycyclin blev anbefalet til immunsvækkede patienter med alvorlig livstruende sygdom.

Behandlingssvigt er blevet observeret, når der blev anvendt fluorkinoloner, trimethoprim-sulfamethoxazol og smalspektret cefalosporiner.

Til ekstrakutan involvering af BA anvendes lignende antibakterielle regimer. Detaljerne ligger uden for rammerne af denne artikel, da behandlingen afhænger af det angrebne organ, og der er en betydelig mangel på viden om effektiv behandling af mere komplicerede følgesygdomme af infektion.

Patientbehandling

Regulær opfølgning af patienter med BA er obligatorisk, da tilbagefald er almindelige. Hos HIV-inficerede patienter afspejler tilbagefald den faktiske immuntilstand hos patienten. Påvisning af tilbagefald af de kutane læsioner er baseret på de kliniske fund. Der forekommer tilbagefald, når der gives antibiotika i mindre end 3 måneder, især hos immunsupprimerede HIV-inficerede patienter.

Når der er symptomer og tegn, der peger på ekstrakutan involvering, skal der udføres passende billed- og radiografiske undersøgelser.

Patienter med HIV-infektion skal være i retroviral behandling, og deres CD4-tal og viral belastning skal overvåges regelmæssigt.

Ualmindelige kliniske scenarier, der skal tages i betragtning ved patientbehandling

Da BA bogstavelig talt kan involvere ethvert organsystem, er potentialet for usædvanlige kliniske præsentationer stort set ubegrænset. Hos enhver immunsupprimeret patient, især hos patienter med HIV, bør BA tilføjes til differentialdiagnosen i tilstedeværelse eller fravær af kutane læsioner.

Hvad er evidensen?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. “Epithelioid angiomatose: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefiency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (Den første serie af patienter med BA rapporteres, og sygdommen karakteriseres som en særskilt enhed.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. “Bacillær angiomatose og andre infektioner med Bartonella-arter”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. pp. 188-9. (En omfattende gennemgang af BA og sygdomme forårsaget af andre arter af Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. “Beyond scratch disease: widening spectrum of Bartonella henselae infection”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (State-of-the-art oversigtsartikel, der opsummerer den aktuelle viden om mikrobiologi, kliniske manifestationer, diagnostiske teknikker og behandling af Bartonella-infektion.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. “Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study”. Dermatology. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (En gennemgang af 21 patienter med HIV-associeret BA observeret blandt over 17.500 HIV-inficerede patienter. Kliniske detaljer om kutan og ekstrakutan involvering, behandling og opfølgning.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. “Bacillær angiomatose. Histopatologi og differentialdiagnose af en pseudoneoplastisk infektion hos patienter med human immundefektvirussygdom”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (En detaljeret undersøgelse af 21 biopsiprøver fra 13 patienter med BA. Histopatologiske kriterier for diagnosticering af BA og diskussion om histopatologisk differentialdiagnose.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. “Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (Ikke en eneste af de 45 pyogene granulomprøver blev testet positiv for Bartonella-arter.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. “Bartonella henselae overlever efter opbevaringsperioden for enheder af røde blodlegemer: Kan den overføres ved transfusion?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. pp. 287-91. (Bartonella henselae forblev levedygtig i røde blodlegemer ved 4 grader C i 35 dage. Forfatterne mener, at disse data styrker muligheden for infektion ved transfusion af blod indsamlet fra asymptomatiske donorer.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. “Antiangiogen effekt af erythromycin: in vitro-model af Bartonella quintana-infektion”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (In vitro-undersøgelse viste, at erythromycin markant hæmmer proliferationen af dermale mikrovaskulære endothelceller induceret af infektion med Bartonella quintana.)