VARSLER
Inkluderet som en del af af afsnittet “FORSVARSLER”
FORSVARSLER
Myelosuppression
Bendamustinhydrochlorid forårsagede alvorlig myelosuppression (grad 3-4) hos 98 % af patienterne i de to NHL-undersøgelser (se tabel 4).Tre patienter (2 %) døde på grund af myelosuppressionsrelaterede bivirkninger; en hver på grund af neutropen sepsis, diffus alveolarblødning med trombocytopeni af grad 3 og lungebetændelse på grund af en opportunistisk infektion (CMV).
BENDEKA forårsager myelosuppression. Overvåg hyppigt det komplette blodbillede, herunder leukocytter, trombocytter, hæmoglobin (Hgb) og neutrofile blodlegemer. I de kliniske forsøg blev blodtallene overvåget hver uge i begyndelsen. Hæmatologiske nadirs opstod overvejende i den tredje behandlingsuge. Myelosuppression kan kræve dosisforsinkelser og/eller efterfølgende dosisreduktioner, hvis der ikke er sket en genopretning til de anbefalede værdier inden den første dag i den næste planlagte cyklus. Inden påbegyndelsen af den næste behandlingscyklus skal ANC være ≥ 1 x 109/L og blodpladetallet ≥ 75 x 109/L.
Hudreaktioner
Dødelige og alvorlige hudreaktioner er blevet rapporteret med bendamustinhydrochlorid-injektionsbehandling i kliniske forsøg og i sikkerhedsrapporter efter markedsføring, herunder toksiske hudreaktioner , bullous exanthem og udslæt. Begivenhederne opstod, når bendamustinhydrochlorid injektion blev givet som enkeltmiddel og i kombination med andre kræftmidler eller allopurinol.
Hvis hudreaktioner forekommer, kan de være progressive og stige i sværhedsgrad ved yderligere behandling. Overvåg patienter med hudreaktioner nøje. Hvis hudreaktionerne er alvorlige eller progressive, skal BENDEKA tilbageholdes eller seponeres.
Hepatotoksicitet
Dødelige og alvorlige tilfælde af leverskader er rapporteret med bendamustinhydrochlorid injektion. Kombinationsbehandling,progressiv sygdom eller reaktivering af hepatitis B var forvirrende faktorer hos nogle patienter .De fleste tilfælde blev rapporteret inden for de første tre måneder efter behandlingsstart. Overvåg leverkemiske tests før og underBENDEKA-behandling.
Andre maligniteter
Der er rapporter om præmaligne og maligne sygdomme, der er udviklet hos patienter, der er blevet behandlet med bendamustinhydrochlorid, herunder myelodysplastisk syndrom, myeloproliferative lidelser, akut myeloid leukæmi og bronkialcarcinom. Sammenhængen med behandling med bendamustinhydrochlorid er ikke blevet fastlagt.
Extravasationsskade
Bendamustinhydrochlorid ekstravasationer er blevet rapporteret i postmarketing, hvilket har resulteret i hospitalsindlæggelser på grund af erytem, markant hævelse og smerter. Sørg for god venøs adgang før start af lægemiddelinfusion og overvåg det intravenøse infusionssted for rødme,hævelse, smerte, infektion og nekrose under og efter indgift af BENDEKA.
Embryo-føtal toksicitet
Baseret på resultater fra reproduktionsstudier på dyr og lægemidlets virkningsmekanisme kan BENDEKA forårsage fosterskader, når det indgives til en gravid kvinde. Enkeltstående intraperitoneale doser af bendamustin (som nærmede sig den maksimale anbefalede humandosis baseret på kropsoverfladeareal) til drægtige mus og rotter under organogenese forårsagede negative udviklingsresultater, herunder en stigning i resorptionsdannelser, skelet- og viscerale misdannelser og nedsat fostervægt. Informer gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv hunner med reproduktionspotentiale om at anvende en effektiv præventionsmetode under behandlingen med BENDEKA og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktiv potentiale at anvende effektiv prævention under behandlingen med BENDEKA og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten
Bendamustin var carcinogen i mus. Efter intraperitoneale injektioner på 37,5 mg/m2/dag (den laveste testede dosis, ca. 0,3 gange den maksimale anbefalede humane dosis ) og 75 mg/m2/dag (ca. 0,6 gange MRHD) i 4 dage blev der produceret peritoneale sarkomer i hun AB/Jena-musene. Oral indgift på 187,5 mg/m2/dag (den eneste dosis, der blev testet, ca. 1,6 gange MRHD) i 4 dage inducerede brystkræftkarcinomer og lungeadenomer.
Bendamustin er et mutagen og klastogen. I et bakterielt reverse mutationsassay (Ames-assay) blev det vist, at bendamustin øger revertantfrekvensen i fravær og tilstedeværelse af metabolisk aktivering. Bendamustin var klastogen i humane lymfocytter in vitro og i rotteknoglemarvsceller in vivo (forøgelse af mikronukleerede polychromatiske erytrocytter) fra 37,5 mg/m2 (den laveste testede dosis, ca. 0,3 gange MRHD).
Bendamustin inducerede morfologiske abnormiteter i spermatozoer hos mus. Efter injektion i halevenen af bendamustin på 120 mg/m2 eller en saltvandskontrol på dag 1 og 2 i i alt 3 uger var antallet af spermatozoer med morfologiske abnormiteter 16%højere i den bendamustinbehandlede gruppe sammenlignet med saltvandskontrolgruppen.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Risikoresumé
I reproduktionsundersøgelser på dyr resulterede intraperitoneal administration af bendamustin til drægtige mus og rotter under organogenese i doser 0,6 til 1,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) i embryo-føtale og/eller spædbarnsdødelighed, strukturelle abnormiteter og ændringer i væksten (se Data). Der er ingen tilgængelige data om brug af bendamustinhydrochlorid hos gravide kvinder til vurdering af en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative maternelle eller føtale resultater. Rådgivegravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.
Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, abort eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.
Data
Data for dyr
Bendamustinhydrochlorid blev intraperitonealt administreret en gang til mus fra 210 mg/m2 (ca. 1.8 gange MRHD) under organogenese og forårsagede en stigning i resorptioner, skelet- og viscerale misdannelser (eksencefali, ganespalte, accessorisk ribben og rygsøjlenedsættelser) og nedsat fosterkropsvægt. Denne dosis syntes ikke at være maternalt toksisk, og lavere doser blev ikke evalueret. Gentagen intraperitoneal indgift af bendamustinhydrochlorid til mus på drægtighedsdag 7-11 resulterede i en stigning i resorptioner fra 75 mg/m2 (ca. 0,6 gange MRHD) og en stigning i abnormiteter fra 112,5 mg/m2 (ca. 0,9 gange MRHD), svarende til dem, der blev set efter en enkelt intraperitoneal indgift.
Bendamustinhydrochlorid blev intraperitonealt administreret én gang til rotter fra 120 mg/m2 (ca. MRHD) på gestationsdag 4, 7, 9, 11 eller 13 og forårsagede embryo- og fosterdødelighed som angivet ved øgede resorptioner og et fald i levende fostre. Der blev set en signifikant stigning i ydre (effekt på hale, hoved og herniation af ydre organer ) og indre (hydronefrose oghydrocephalus) misdannelser hos doserede rotter.
Laktation
Risikoresumé
Der findes ingen data om tilstedeværelsen af bendamustinhydrochlorid eller dets metabolitter i hverken menneske- eller dyremælk, virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger hos det ammede barn skal patienterne rådes om, at amning ikke anbefales under behandling med BENDEKA og i mindst 1 uge efter den sidste dosis.
Hunner og mænd med reproduktionspotentiale
BENDEKA kan forårsage fosterskader, når det indgives til en gravid kvinde .
Graviditetstest
Graviditetstest anbefales til kvinder med reproduktivt potentiale før indledning af BENDEKA .
Kontraception
Frakvinder
BENDEKA kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide kvinder . Rådgive kvindelige patienter med reproduktionspotentiale om at anvende effektiv prævention under behandling med BENDEKA og i 6 måneder efter den sidste dosis.
Mænd
Baseret på fund af genotoksicitet, rådes mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med BENDEKA og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis .
Infertilitet
Mænd
Baseret på fund fra kliniske undersøgelser kan BENDEKA forringe mandlig fertilitet. Forringet spermatogenese, azoospermi og totalgerminal aplasi er blevet rapporteret hos mandlige patienter, der er blevet behandlet med alkylerende midler, især i kombination med andre lægemidler. I nogle tilfælde kan spermatogenesen vende tilbage hos patienter i remission, men dette kan først ske flere år efter, at den intensive kemoterapi er blevet afbrudt. Informer patienterne om den potentielle risiko for deres reproduktionsevne.
Baseret på resultater fra dyreforsøg kan BENDEKA forringe den mandlige fertilitet på grund af en stigning i morfologisk unormale spermatozoer. BENDEKAs langtidsvirkninger på mandlig fertilitet, herunder reversibiliteten af skadelige virkninger, er ikke blevet undersøgt (se Ikke-klinisk toksikologi).
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.
Sikkerhed, farmakokinetik og effekt blev vurderet i et enkelt åbent forsøg (NCT01088984) hos patienter i alderen 1-19 år med recidiverende eller refraktær akut leukæmi, herunder 27 patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL) og 16 patienter med akutemyeloid leukæmi (AML). Bendamustinhydrochlorid blev administreret som en intravenøs infusion over 60 minutter på dag 1 og 2 i hver 21-dages cyklus. Der var intet behandlingssvar (CR+ CRp) hos nogen af patienterne. Sikkerhedsprofilen hos disse patienter var i overensstemmelse med den, der blev set hos voksne, og der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler.
Farmakokinetikken for bendamustin hos 43 patienter i alderen 1 til 19 år (medianalder 10 år) lå inden for de værdier, der tidligere er observeret hos voksne, der fik den samme dosis baseret på kropsoverfladeareal.
Geriatrisk brug
Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerhed mellem patienter ≥65 år og yngre patienter. Effektiviteten var lavere hos patienter65 og derover med CLL, der modtog bendamustinhydrochlorid, baseret på en samlet responsrate på 47% for patienter 65 og derover og70% for yngre patienter. Den progressionsfri overlevelse var også længere hos yngre patienter med CLL, der modtog bendamustin (19 måneder mod 12 måneder). Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i effekt hos patienter med non-Hodgkin lymfom mellem geriatriske patienter ogyngre patienter.
Renal svækkelse
BENDEKA må ikke anvendes til patienter med kreatininclearance (CLcr) < 30 mL/min .
Hepatisk svækkelse
BENDEKA må ikke anvendes til patienter med AST eller ALT 2,5-10 × den øvre grænse for normal (ULN) og totalbilirubin 1,5-3 × ULN eller totalbilirubin > 3 × ULN .