Forfatningen organiserer kortfattet landets grundlæggende politiske institutioner. Hovedteksten består af syv artikler. Artikel I overdrager alle lovgivende beføjelser til Kongressen – Repræsentanternes Hus og Senatet. Det store kompromis fastsatte, at repræsentationen i Repræsentanternes Hus skulle være baseret på befolkningstallet, og at hver stat har ret til to senatorer. Medlemmerne af Repræsentanternes Hus har en mandatperiode på to år, mens senatorerne har en mandatperiode på seks år. Blandt de beføjelser, der er uddelegeret til kongressen, er retten til at opkræve skatter, låne penge, regulere den mellemstatslige handel, sørge for militære styrker, erklære krig og fastlægge medlemmernes sammensætning og forretningsorden. Repræsentanternes Hus indleder en rigsretssag, og Senatet afgør den.
Artikel II overdrager den udøvende magt til præsidentembedet i De Forenede Stater. Præsidenten, der vælges af et valgkollegium for en fireårig periode, har de samme ansvarsområder som de øverste ledere, herunder at fungere som øverstkommanderende for de væbnede styrker, forhandle traktater (to tredjedele af Senatet skal være enige) og benåde folk. Præsidentens omfattende udnævnelsesbeføjelser, som omfatter medlemmer af det føderale retsvæsen og kabinettet, er underlagt Senatets “råd og samtykke” (flertalsgodkendelse) (artikel II, afsnit 2). Oprindeligt kunne præsidenter genvælges løbende, men den anden og tyvende ændring (1951) forbød senere, at en person kunne vælges til præsident mere end to gange. Selv om præsidentens formelle beføjelser ifølge forfatningen er ret begrænsede og vage i forhold til kongressens beføjelser, har en række historiske og teknologiske faktorer – såsom centraliseringen af magten i den udøvende magt under krige og tv’s indtog – udvidet embedets uformelle ansvarsområder til også at omfatte andre aspekter af politisk lederskab, herunder at foreslå lovgivning til kongressen.
Artikel III placerer den juridiske magt i hænderne på domstolene. Forfatningen fortolkes af domstolene, og USA’s højesteret er den endelige appelinstans i forhold til delstatsdomstolene og de lavere forbundsdomstole. De amerikanske domstoles beføjelse til at træffe afgørelse om lovers forfatningsmæssighed, kendt som judicial review, besiddes kun af få andre domstole i verden og er ikke udtrykkeligt tildelt i forfatningen. Princippet om domstolsprøvelse blev første gang hævdet af højesteretsdommer John Marshall i Marbury v. Madison (1803), da domstolen fastslog, at den havde beføjelse til at annullere nationale eller statslige love.
Bortset fra den samling af retsafgørelser, der fortolker den, får forfatningen betydning i en bredere forstand hos alle, der bruger den. Kongressen har ved utallige lejligheder givet dokumentet et nyt anvendelsesområde gennem vedtægter, f.eks. ved at oprette udøvende ministerier, de føderale domstole, territorier og stater, ved at regulere successionen til præsidentembedet og ved at oprette det udøvende budgetsystem. Den øverste leder af den udøvende magt har også bidraget til fortolkningen af forfatningen, som f.eks. ved udviklingen af den udøvende aftale som et udenrigspolitisk instrument. Praksis uden for forfatningens bogstav, der er baseret på skik og brug, anerkendes ofte som forfatningsmæssige elementer; de omfatter systemet med politiske partier, procedurer for nominering af præsidenten og afvikling af valgkampagner. Præsidentkabinettet er i vid udstrækning en forfatningsmæssig “konvention” baseret på sædvane, og selve driften af valgkollegiesystemet er også en konvention.
Artikel IV omhandler til dels forholdet mellem staterne og privilegier for borgerne i staterne. Disse bestemmelser omfatter klausulen om fuld tro og kredit, som kræver, at staterne skal anerkende andre staters officielle handlinger og retssager; kravet om, at hver stat skal give borgere fra andre stater alle de privilegier og immuniteter, som borgerne i den pågældende stat har; og garantien om en republikansk styreform for hver stat.
Artikel V fastsætter procedurerne for ændring af forfatningen. Ændringer kan foreslås af to tredjedele af Kongressens to kamre eller af et konvent, der indkaldes af Kongressen efter anmodning fra to tredjedele af staternes lovgivende forsamlinger. De foreslåede ændringer skal ratificeres af tre fjerdedele af delstaternes lovgivende forsamlinger eller af kongresser i lige så mange stater, afhængigt af Kongressens beslutning. Alle efterfølgende ændringer er blevet foreslået af Kongressen, og alle undtagen én – den 21. ændring (1933), som ophævede forbuddet (den 18. ændring) – er blevet ratificeret af delstaternes lovgivende forsamlinger.
Artikel VI, som forbyder religiøse prøver for embedsmænd, omhandler også offentlig gæld og forfatningens overhøjhed, idet dokumentet citeres som “landets højeste lov; … uanset hvad der måtte stå i forfatningen eller lovene i nogen stat om det modsatte”. Artikel VII fastslog, at forfatningen ville blive operationel efter at være ratificeret af ni stater.
Den nationale regering har kun de forfatningsmæssige beføjelser, der er uddelegeret til den enten udtrykkeligt eller implicit; delstaterne besidder, medmindre andet er begrænset, alle de resterende beføjelser (tiende tillæg). De nationale beføjelser er således opregnet (artikel I, afsnit 8, stk. 1-17), og statens beføjelser er ikke opregnet (artikel I, afsnit 8, stk. 1-17). De statslige beføjelser kaldes ofte restbeføjelser eller reserverede beføjelser. I den elastiske eller nødvendige og hensigtsmæssige klausul (artikel I, afsnit 8, stk. 18) hedder det, at kongressen skal have beføjelse til at “vedtage alle love, som er nødvendige og hensigtsmæssige for at gennemføre” de forskellige beføjelser, der er tillagt den nationale regering. Det følger heraf, at kongressen ud over de delegerede beføjelser også har implicitte beføjelser, hvilket blev fastslået af Chief Justice Marshall i McCulloch v. Maryland (1819). Spørgsmålet om nationale versus statslige beføjelser blev imidlertid ikke fuldt ud løst med denne afgørelse, og mange politiske kampe i den amerikanske historie – herunder debatter om annullering, slaveri, raceadskillelse og abort – har ofte været stridigheder om forfatningsmæssige fortolkninger af implicitte og resterende beføjelser.
Sammenfaldende begreber om føderalt overherredømme og staternes rettigheder blev sat i skarpt relief i spørgsmål om handelsregulering. Handelsklausulen bemyndigede simpelthen Kongressen til “at regulere handelen med fremmede nationer og mellem de enkelte stater og med indianerstammerne”. Især siden en række afgørelser i 1937 har domstolen fortolket Kongressens reguleringsbeføjelser bredt i henhold til handelsklausulen, efterhånden som nye metoder til transport og kommunikation mellem stater er kommet i brug. Staterne kan ikke regulere noget aspekt af den mellemstatslige handel, som Kongressen har givet præempted.