Bivalirudin

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Bivalirudin hæmmer direkte trombin ved specifikt at binde sig både til det katalytiske sted og til den anionbindende eksosit af cirkulerende og koagelbundet trombin. Trombin er en serinproteinase, der spiller en central rolle i den trombotiske proces, idet den virker til at spalte fibrinogen til fibrin-monomerer og til at aktivere faktor XIII til faktor XIIIa, hvilket gør det muligt for fibrin at udvikle en kovalent tværbunden ramme, som stabiliserer tromben; trombin aktiverer også faktor V og VIII, hvilket fremmer yderligere trombinegeneration, og aktiverer trombocytter, hvilket stimulerer aggregation og frigivelse af granulat. Bivalirudins binding af bivalirudin til thrombin er reversibel, da thrombin langsomt spalter bivalirudin-Arg3-Pro4-bindingen, hvilket resulterer i genoprettelse af thrombins aktive stedfunktioner.

I in vitro-undersøgelser inhiberede bivalirudin både opløseligt (frit) og blodpropbundet thrombin, blev ikke neutraliseret af produkter fra trombocytafgivelsesreaktionen og forlængede den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT), thrombintiden (TT) og protrombintiden (PT) i normalt humant plasma i en koncentrationsafhængig metode. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Farmakodynamik

I raske frivillige og patienter (med ≥70% karokklusion under rutinemæssig PTCA) udviste bivalirudin dosis- og koncentrationsafhængig antikoagulerende aktivitet, som det fremgik af forlængelse af AKT, aPTT, PT og TT. Intravenøs indgift af bivalirudin giver en øjeblikkelig antikoagulerende virkning. Koagulationstiderne vender tilbage til baseline ca. 1 time efter ophør af bivalirudinadministration.

I 291 patienter med ≥70 % karokklusion, der gennemgik rutinemæssig PTCA, blev der observeret en positiv korrelation mellem dosis af bivalirudin og andelen af patienter, der opnåede ACT-værdier på 300 sek eller 350 sek. Ved en bivalirudindosis på 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/h IV infusion i 4 timer, efterfulgt af 0,2 mg/kg/h, opnåede alle patienter maksimale ACT-værdier >300 sek.

Farmakokinetik

Bivalirudin udviser lineær farmakokinetik efter IV-administration til patienter, der gennemgår PTCA.Hos disse patienter opnås en gennemsnitlig steady state bivalirudinkoncentration på 12,3 ± 1,7 mcg/mL efter en IV-bolus på 1 mg/kg og en 4 timers IV-infusion på 2,5 mg/kg/h. Bivalirudin binder ikke til plasmaproteiner (bortset fra thrombin) eller til røde blodlegemer. Bivalirudin cleares fra plasma ved en kombination af renale mekanismer og proteolytisk spaltning med en halveringstid hos patienter med normal nyrefunktion på 25 min.

Disponeringen af bivalirudin blev undersøgt hos PTCA-patienter med let, moderat og svær nyreinsufficiens. Lægemiddeleliminationen var relateret til den glomerulære filtrationshastighed (GFR). Den samlede clearance var ens for patienter med normal nyrefunktion og patienter med let nedsat nyrefunktion (60 til 89 mL/min). clearance var reduceret hos patienter med moderat og svær nedsat nyrefunktion og hos dialyseafhængige patienter (se tabel 6 for farmakokinetiske parametre).

Bivalirudin kan hæmodialyseres, idet ca. 25 % cleares ved hæmodialyse.

Tabel 6: PK-parametre hos patienter med nedsat nyrefunktion*

1.0

Renalfunktion (GFR, mL/min)	Klarhed(mL/min/kg)	Halveringstid (min)
Normal nyrefunktion (≥90 mL/min)	3.4	25
Mild nyrefunktionsnedsættelse (60 til 89 mL/min)	3,4	22
Moderat nyrefunktionsnedsættelse (30 til 59 mL/min)	2.7	34
Svært nedsat nyrefunktion (10 til 29 mL/min)	2,8	57
Dialyseafhængige patienter (uden dialyse)	3,5 timer
* ACT bør overvåges hos nyrehæmmede patienter.

Kliniske undersøgelser

PCI/PTCA

Bivalirudin er blevet evalueret i fem randomiserede, kontrollerede interventionelle kardiologiske forsøg, der rapporterede11.422 patienter. Der blev anlagt stents hos 6 062 af patienterne i disse forsøg – hovedsagelig i forsøg, der er udført siden 1995. Der blev udført perkutan transluminal koronar angioplastik, atherektomi eller andre procedurer hos de resterende patienter.

REPLACE-2 Trial

Dette var en randomiseret, dobbeltblind, multicenterundersøgelse, der rapporterede 6 002 (intent-to-treat) patienter, der gennemgik PCI. Patienterne blev randomiseret til behandling med bivalirudin med “foreløbig” brug af trombocytglykoprotein IIb/IIIa-inhibitor (GPI) eller heparin plus planlagt brug af GPI. GPI’er blev tilføjet på et “foreløbigt” grundlag til patienter, der var randomiseret til bivalirudin under følgende omstændigheder:

• nedsat TIMI-flow (0 til 2) eller langsomt reflow;
• dissektion med nedsat flow;
• ny eller formodet trombe;
• vedvarende residual stenose;
• distal embolisering;
• uplanlagt stent;
• suboptimal stent;
• side grenlukning;
• abrupt lukning; klinisk ustabilitet; og
• længerevarende iskæmi.

I løbet af undersøgelsen opstod en eller flere af disse omstændigheder hos 10,9 % af patienterne i bivalirudin med midlertidig GPI-arm. GPI’er blev administreret til 7,2 % af patienterne i bivalirudin med provisorisk GPI-arm (66,8 % af de berettigede patienter).

Patienterne var mellem 25 og 95 år gamle (median 63 år); vægten varierede fra 35 til 199 kg (median 85,5); 74,4 % var mænd og 25,6 % var kvinder. Indikationerne for PCI omfattede ustabil angina pectoris (35 % af patienterne), myokardieinfarkt inden for 7 dage før indgrebet (8 % af patienterne), stabil angina pectoris (25 %), positiv iskæmisk stresstest (24 %) og andre ikke specificerede indikationer (8 %). Stents blev anbragt hos 85 % af patienterne. 99 % af patienterne fik aspirin og 86 % fik thienopyridiner før undersøgelsesbehandlingen.

Bivalirudin blev givet som en 0,75 mg/kg bolus efterfulgt af en 1,75 mg/kg/h infusion i hele procedurens varighed. Den aktiverede koagulationstid (ACT – målt med et Hemochron® -apparat) blev målt 5 min. efter den første bolus af forsøgsmedicinen. Hvis ACT var < 225 sekunder, blev der givet en ekstrabolus på 0,3 mg/kg. Efter investigators skøn kunne infusionen fortsættes efter proceduren i op til 4 timer efter proceduren. Den mediane infusionsvarighed var 44 minutter. Heparin blev administreret som en bolus på 65 U/kg. Den aktiverede koagulationstid (ACT – målt med et Hemochron® -apparat) blev målt 5 min. efter den første bolus af undersøgelsesmedicinen. Hvis ACT var < 225 sekunder, blev der givet en yderligere bolus på 20 enheder/kg. GPI’er (enten abciximab eller eptifibatid) blev givet i henhold til producenternes anvisninger. Begge randomiserede grupper kunne få “foreløbige” behandlinger under PCI’en efter investigatorens skøn, men under dobbeltblindede betingelser. Der blev anmodet om “foreløbig” behandling med GPI hos 5,2 % af de patienter, der var randomiseret til heparin plus GPI (de fik placebo) og 7,2 % af de patienter, der var randomiseret til bivalirudin med foreløbig GPI (de fik abciximab eller eptifibatid i henhold til investigatorens valg før randomiseringen og patientstratificering).

Procenten af patienter, der nåede protokollens specificerede antikoagulationsniveauer, var større i bivalirudin med provisorisk GPI-gruppen end i heparin plus GPI-gruppen. For patienter, der blev randomiseret til tobivalirudin med foreløbig GPI, var medianen for 5 minutters ACT 358 sek. (interkvartilinterval 320 til 400 sek.) og ACT var < 225 sek. i 3 %. For patienter randomiseret til heparin plus GPI var median 5 minACT 317 sek (interkvartilinterval 263 til 373 sek), og ACT var < 225 sek i 12 %. Ved procedurens afslutning var medianværdierne for ACT 334 sek (bivalirudin-gruppen) og 276 sek (heparin plus GPI-gruppen)

For det sammensatte endepunkt med død, MI eller akut revaskularisering bedømt under dobbeltblindbetingelser var hyppigheden højere (7.6 %) (95 % konfidensinterval 6,7 % til 8,6 %) i bivalirudin med “foreløbig” GPI-arm sammenlignet med heparin plus GPI-arm (7,1 %) (95 % konfidensinterval 6,1 % til 8,0 %). Større blødninger blev imidlertid rapporteret betydeligt sjældnere i bivalirudin med foreløbig GPI-arm (2,4 %) end i heparin plus GPI-arm (4,1 %). Undersøgelsesresultater er vist i tabel 7.

Tabel 7: Incidens af kliniske endepunkter efter 30 dage for REPLACE-2, et randomiseret dobbeltblindet klinisk forsøg

Intent-to-treat-population	Bivalirudin med “foreløbig” GPI (n=2,994)	Heparin + GPI (n=3.008)
Effektmål
Død, MI eller akut revaskularisering	7.6%	7,1%
Død	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6,2%
Akut revaskularisering	1.2%	1,4%
Sikkerhedsendepunkt
Større blødning1,2	2.4%	4,1%
1Defineret som intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, en transfusion af >2 enheder blod/blodprodukter, et fald i Hgb >4 g/dL, uanset om blødningsstedet er identificeret eller ej, spontant eller ikke-spontant blodtab med et fald i Hgb >3 g/dL. 2p-værdi <0,001 mellem grupperne.

Efter 12 måneders opfølgning var dødeligheden 1,9 % blandt patienter, der var randomiseret til bivalirudin med “foreløbige” GPI’er, og 2,5 % blandt patienter, der var randomiseret til heparin plus GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudin blev evalueret hos patienter med ustabil angina pectoris, der gennemgik PTCA, i to randomiserede, dobbeltblindede,multicenterundersøgelser med identiske protokoller. Patienterne skal have haft ustabil angina pectoris defineret som: (1) et nyt udbrud af alvorlig eller accelererende angina eller hvilesmerter inden for en måned før studiestart eller (2) angina eller iskæmiske hvilesmerter, der udviklede sig mellem fire timer og to uger efter et akut hjertekardieinfarkt (MI). I alt blev 4 312 patienter med ustabil angina pectoris, herunder 741 (17 %) patienter med angina pectoris efter MI, behandlet 1:1 randomiseret med bivalirudin eller heparin. Patienterne varierede i alder fra 29 til 90 år (median 63 år), deres vægt var i median 80 kg (39 til 120 kg), 68 % var mænd, og 91 % var kaukasiere. Treogtyve procent af patienterne blev behandlet med heparin inden for en time før randomiseringen. Alle patienter fik aspirin 300 til 325 mg før PTCA og derefter dagligt. Patienter, der var randomiseret til bivalirudin, blev startet på en intravenøs infusion af bivalirudin (2,5 mg/kg/h). Inden for 5 minutter efter start af infusionen og før PTCA blev der givet en loadingdosis på 1 mg/kg som en intravenøs bolus. Infusionen blev fortsat i 4 timer, hvorefter infusionen under dobbeltblindede forhold blev ændret til bivalirudin (0,2 mg/kg/h) i op til yderligere 20 timer (patienterne fik denne infusion i gennemsnit i 14 timer). ACT blev kontrolleret efter 5 minutter og 45 minutter efter påbegyndelse. Hvis ACT ved en af disse lejligheder var <350 sek., blev der givet en ekstra dobbeltblindet bolus af placebo. Bivalirudindosis blev ikke titreret i forhold til ACT. Medianværdierne for ACT var: ACT i sek (5. percentil til 95. percentil): 345 sek (240 til 595 sek) ved 5 min og 346 sek (interval 269 til 583 sek) ved 45 min efter påbegyndelse af dosering. Patienter, der randomiseres til heparin, fik en belastningsdosis (175 IE/kg) som en intravenøs bolus 5 min. før den planlagte procedure med øjeblikkelig påbegyndelse af en heparininfusion (15 IE/kg/h). Infusionen blev fortsat i 4 timer. Efter 4 timers infusion blev heparininfusionen under dobbeltblindede forhold ændret til heparin (15 IE/kg/h) i op til yderligere 20 timer. ACT blev kontrolleret efter 5 minutter og 45 minutter efter påbegyndelsen. Hvis ACT ved en af disse lejligheder var <350 sek., blev der givet en yderligere dobbeltblind bolus af heparin (60 IE/kg). Når mål-ACT’en var nået for heparinpatienter, blev der ikke foretaget yderligere ACT-målinger. Alle ACT’er blev bestemt med Hemochron® -apparatet. Protokollen tillod anvendelse af åben heparin efter investigatorens skøn efter ophør af blindet studiemedicinering, uanset om der var opstået en slutpunktshændelse (procedurefejl) eller ej. Brugen af open-label-heparin var ens mellem bivalirudin- ogheparinbehandlingsgrupperne (ca. 20 % i begge grupper).

Undersøgelserne var designet til at påvise sikkerheden og effektiviteten af bivalirudin hos patienter, der gennemgik PTCA som behandling af ustabil angina pectoris, sammenlignet med en kontrolgruppe af lignende patienter, der modtogheparin under og op til 24 timer efter påbegyndelse af PTCA. Det primære endepunkt i protokollen var et sammensat endepunkt kaldet procedurefejl, som omfattede både kliniske og angiografiske elementer, der blev målt under indlæggelsen. De kliniske elementer var: forekomst af død, MI eller akutrevaskularisering, vurderet under dobbeltblindede forhold. De angiografiske elementer var: truende eller pludselig karlukning. Det protokolspecificerede sikkerhedsendepunkt var større blødning.

Medianvarigheden af indlæggelsen var 4 dage for både bivalirudin- og heparinbehandlingsgruppen. Raterne af procedurefejl var ens i bivalirudin- og heparinbehandlingsgrupperne.Undersøgelsesresultater er vist i tabel 8.

Tabel 8: Incidens af kliniske endepunkter på hospitalet i BAT-forsøget, der indtræffer inden for 7 dage

Alle patienter	Bivalirudin (n=2,161)	Heparin (n=2,151)
Effektivitetsmålpunkter
Procedurefejl1	7.9%	9,3%
Død, MI, revaskularisering	6,2%	7.9%
Død	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Revaskularisering3	4.2%	5,6%
Sikkerhedsendepunkt
Større blødning4	3.5%	9,3%
1Det protokolspecificerede primære endepunkt (en sammensætning af død eller MI eller klinisk forværring af kardiel oprindelse, der kræver revaskularisering eller anbringelse af en aortaballonpumpe eller angiografisk bevis for pludselig karlukning). 2Defineret som: Definition: Q-bølge MI; CK-MB forhøjelse ≥2 x ULN, ny ST- eller T-bølge abnormitet og brystsmerter ≥30 min; ELLER ny LBBB med brystsmerter ≥30 min og/eller forhøjede CK-MB-enzymer; ELLER forhøjet CKMB og ny ST- eller T-bølgeafvigelse uden brystsmerter; ELLER forhøjet CK-MB. 3Defineret som: enhver revaskulariseringsprocedure, herunder angioplastik, CABG, stentning eller anbringelse af en intra-aortakuglepumpe. 4Defineret som forekomsten af en af følgende: intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, klinisk åbenlys blødning med et fald i Hgb ≥3 g/dL eller som fører til en transfusion af ≥2 enheder blod.

AT-BAT Trial

Dette var et åbent enkeltgruppe-studie, som omfattede 51 patienter med heparininduceret trombocytopeni (HIT) eller heparininduceret trombocytopeni og trombose syndrom (HITTS)der gennemgik PCI. Beviset for diagnosen HIT/HITTS var baseret på en klinisk historie med en stigning i antallet af trombocytter hos patienterne efter heparinindgift . Patienternes alder varierede fra 48 til 89 år (median 70 år); vægten varierede fra 42 til 123 kg (median 76); 50 % var mænd og 50 % var kvinder. Bivalirudin blev administreret som enten 1 mg/kg bolus efterfulgt af 2,5 mg/kg/h (høj dosis hos 28 patienter) eller 0,75 mg/kg bolus efterfulgt af en infusion på 1,75 mg/kg/h (lavere dosis hos 25 patienter) i op til 4 timer. Otteoghalvfems procent af patienterne fik aspirin, 86 % fik clopidogrel og 19 % fik GPI’er.

Medianværdierne for ACT på tidspunktet for aktivering af apparatet var 379 sek (høj dosis) og 317 sek (lav dosis). Efter proceduren havde 48 af de 51 patienter (94 %) TIMI grad 3 flow og stenose<50 %. En patient døde under en bradykardisk episode 46 timer efter vellykket PCI, en anden patient krævede kirurgisk revaskularisering, og en patient oplevede ingen flow, hvilket krævede en midlertidig intraaortisk ballon.

To af de 51 patienter med diagnosen HIT/HITTS udviklede trombocytopeni efter at have modtaget bivalirudin og GPIs.