MICROBIOLOGI
Originalt beskrevet i 1894 af Gilchrist, blastomycose er en vigtig pyogranulomatøs systemisk mykose forårsaget af Blastomyces dermatitidis, en termisk dimorfisk svamp, der vokser som gær ved 37 °C og som mycelier ved 25 °C. Det perfekte eller seksuelle stadium er Ajellomyces dermatitidis. I gærformen er organismen rund, måler 5-15 µm i diameter og har en tyk, dobbelt refraktiel cellevæg. Bredt baseret knopdannelse er karakteristisk . Ved stuetemperatur vokser organismens ufuldstændige stadium som en fluffy hvid skimmel på Saborouds medie , og ved 37°C vokser den som en brun foldet gærkoloni (4).
EPIDEMIOLOGI
Områder, der er endemiske for B. dermatitidis i USA omfatter de sydlige centrale og midtvestlige dele af landet, især områderne omkring de Store Søer og Ohio- og Mississippiflodens dale (22, 38). Uden for USA er veldokumenterede tilfælde blevet rapporteret fra de canadiske provinser Ontario og Manitoba, hvor incidensraten svarer til eller overstiger incidensen i visse hyperendemiske områder i USA (27). Der er rapporteret færre veldokumenterede tilfælde fra Central- og Sydamerika og Vesteuropa, men sygdommen synes at være meget udbredt i Afrika. Tilfælde, der forekommer uden for det traditionelle endemiske område, bliver i stigende grad anerkendt. Der er f.eks. blevet rapporteret om tilfælde i det østlige Colorado (13).
Den nuværende dokumentation tyder på, at organismen findes i varm, fugtig jord, der er beriget med organisk affald, herunder forrådnende vegetation og træ. I endemiske områder er små udbrud fra punktkilder blevet forbundet med rekreative og erhvervsmæssige aktiviteter i skovområder langs vandveje (21,25). Der er en slående overvægt af mænd blandt de kliniske tilfælde af blastomycose, og der er normalt en nyere historie om erhvervsmæssig eller rekreativ eksponering, især ved brug af tungt udstyr, skovbrug, landbrug eller jagt (25). Da der mangler følsomme og specifikke screeningsmetoder som hudtest og serologi, er det faktiske antal inficerede personer ukendt, men asymptomatisk inficerede personer udgør sandsynligvis langt størstedelen af disse personer.
KLINISKE MANIFESTATIONER
Patienter med akut lungebetændelse på grund af B. dermatitidis præsenterer sig oftest med uspecifikke influenzalignende symptomer, ikke-produktiv hoste og røntgenfund i brystet, der enten er uspecifikke eller helt negative . De fleste tilfælde forbliver uerkendte og ubehandlede med specifik antimykotisk behandling (3,5,25). Der er sjældent rapporteret om tilfælde af akut overvældende lungeblastomykose med respiratorisk svigt og akut respiratorisk distress syndrom, som er forbundet med en usædvanlig høj dødelighed (26). Uden for en epidemisk situation har det været vanskeligt at fastslå, hvor ofte det akutte pneumoniske syndrom forekommer i forhold til antallet af tilfælde, der udvikler sig til kronisk lungesygdom eller ekstrapulmonal sygdom, men den nuværende viden tyder på, at størstedelen af de patienter, der udsættes for B. dermatitidis udvikler en selvbegrænsende sygdom (3,5,25).
Kronisk lungeinfektion
Kronisk lungebetændelse er den mest almindelige kliniske enhed i forbindelse med blastomycose og genkendes hos 60-90% af patienterne med påvist sygdom. Sygdommen er typisk indolent med lav feber, vægttab, andre konstitutionelle symptomer, kronisk hoste og sputumproduktion (3,5,33). Hæmoptysis er ualmindeligt. Sygdommen forveksles oftest med tuberkulose, andre bakterielle og svampede årsager til kronisk lungebetændelse og primær lungemalignitet
Hud og subkutant væv
Hud og subkutant væv er det næsthyppigste sted, der er involveret i blastomycosis, og forekommer i 40-80 % af tilfældene. Der ses generelt to typer hudlæsioner: papuloskvamøse, eruptive og verrucøse læsioner og kutane ulcera . Subkutane knuder er også almindelige og kan forekomme alene eller sammen med enten verrucøse læsioner eller kutane ulcera. Knuder kan suppurere og dræne spontant og udvikle sig til kroniske ulcerative læsioner (25).
Osteoartikulær
Knogler og led er de næsthyppigst involverede steder og forekommer hos ca. 5-50% af patienterne. Osteoartikulær sygdom er en af de mest indolente former for blastomycose og involverer hyppigst lange knogler, ryghvirvler, ribben og kranium (1,12). Patienterne kan præsentere sig med patologiske frakturer på grund af destruktive knoglelæsioner eller med lokaliserede knoglesmerter. Udvidelse fra en destruktiv knoglelæsion ind i blødt væv med lokaliserede abscesser (f.eks. psoasabscesser) er ikke ualmindeligt (36). Ledinvolvering er normalt begrænset til større led som f.eks. knæ, ankler og hofter. Synovialvæske er purulent med en overvægt af polymorfonukleære celler ved væskeanalyse.
Genitourinær
Genitourinær involvering forekommer hos 10-30% af patienter med blastomycose og manifesterer sig oftest hos manden som prostatitis eller epididymitis. Testiklerne kan også være involveret. Mænd med prostatainvolvering præsenterer sig normalt med symptomer på obstruktion og en øm masse ved prostataundersøgelse. Genitourinær blastomykose hos kvinder kan involvere uterus og adnexa og kan fejldiagnosticeres som tuberkulose eller cancer (25).
Centralnervesystemet
Det centrale nervesystem (CNS) er involveret hos op til 5 % af ikke-immunsupprimerede patienter med blastomykose. CNS-blastomykose kan præsentere sig som enten en eller flere masselæsion(er) eller som kronisk meningitis (2,16,25). Diagnosen kronisk meningitis, der skyldes B. dermatitidis, er foreslået ved tilstedeværelsen af et betydeligt antal neutrofiler i cerebrospinalvæsken hos en patient med kronisk meningitis og en passende epidemiologisk historie, og bekræftes ved tilstedeværelsen af organismens typiske morfologiske udseende på histopatologiske prøver af CSF eller væv (19).
LABORATORISK DIAGNOSE
Den endelige diagnose af blastomycose kræver isolering i kultur af B. dermatitidis fra en klinisk prøve . En formodet diagnose stilles på grundlag af histopatologi, der viser karakteristiske, bredt baserede, spirende gærsvampe med en dobbelt refraktær cellevæg påvist fra en klinisk prøve . B. dermatitidis kan normalt adskilles fra andre gærsvampe på grundlag af disse karakteristiske morfologiske kendetegn.
Processen for indhentning af prøver afhænger af det sted, hvor sygdommen er involveret. Blandt patienter med formodet lungesygdom vil ekspektoreret sputum afsløre organismer på KOH-præparat eller specielle farvninger i ca. 50-70 % af tilfældene (3,5). Bronkoskopi bør forbeholdes de patienter, der ikke er i stand til at producere sputum, og som ikke har ekstrapulmonale læsioner, der er let tilgængelige for undersøgelse. Ved undersøgelse ved vådpræparering eller specialfarvning af eksudat fra kutane eller subkutane læsioner, synovialvæske og bløddelsabscesser kan man normalt påvise organismen. Derimod er direkte undersøgelse af CSF hos patienter med mistanke om blastomykotisk meningitis normalt negativ for gær.
Serologiske assays for blastomycose er tilgængelige i flere referencelaboratorier. En urin- og serumassay for Blastomyces-antigen er blevet godkendt og er bredt tilgængelig i USA (9,35). Assayet er rimeligt følsomt, men har betydelig krydsreaktivitet med Histoplasma-antigenassayet, og derfor er assayet uspecifikt og af begrænset nytteværdi til specifik diagnose af blastomycose. På trods af tilgængeligheden af dette og andre assays hviler diagnosen af blastomykose primært på kliniske, patologiske og traditionelle mikrobiologiske fund(14,18).
PATHOGENESE
Primær infektion med B. dermatitidis opstår, når aerosoliserede konidier inhaleres, og når de først er i lungerne ved kropstemperatur, omdannes disse konidier til gærfasen. Der udvikles en selvbegrænsende infektion hos de fleste personer. Hos en mindre gruppe patienter udvikles en kronisk infektion begrænset til lungerne eller en dissemineret infektion, der omfatter ekstrapulmonale steder. Blastomykose kan forekomme i laboratoriet efter utilsigtet inhalation eller perkutan inokulation. Bortset fra meget usædvanlige omstændigheder forekommer der ikke overførsel af B dermatitidis fra person til person (11). Ligeledes er perinatal overførsel af organismen overordentlig ualmindelig (40).
De fleste tilfælde af blastomykose forekommer hos personer, der bor i et endemisk område på diagnosetidspunktet, selv om flere tilfælde af endogen reaktivering er blevet dokumenteret hos patienter, der ikke havde boet i eller besøgt et endemisk område i længerevarende perioder. De fleste nylige tilfælde af endogen reaktivering af blastomykose er blevet rapporteret blandt patienter med erhvervet immundefekt syndrom, som ikke har boet i et endemisk område i flere år, hvilket giver ny indsigt i B dermatitidis’ latenspotentiale på lang sigt (29,31).
SUSCEPTIBILITET IN VITRO OG IN VIVO Guided Medline Search In Vitro og In Vivo
Single Drug
Susceptibilitetstest for dimorfe svampe er fortsat dårligt standardiseret, men der findes in vitro og in vivo data vedrørende B. dermatitidis’ modtagelighed over for forskellige antifungale midler. Amphotericin B har den bedste in vitro-aktivitet og udviser konsekvent fungicid aktivitet i dyremodeller og anses generelt for at være det mest aktive stof. Blandt de tilgængelige systemiske svampedræbende azolmidler har alle en fremragende in vitro-aktivitet og i dyremodeller mod B. dermatitidis. De azoler, der er til rådighed på nuværende tidspunkt, er fungistatiske (tabel 1). Echinocandinerne har ikke signifikant aktivitet mod B. dermatitidis.
Af azolerne udviser posaconazol og isavuconazol den største aktivitet in vitro, men der er kun få data fra dyr og meget begrænsede data fra isolerede tilfælderapporter hos mennesker (12,34,39)… På trods af tilgængeligheden af disse meget aktive forbindelser støtter en stor mængde klinisk erfaring og IDSA’s kliniske behandlingsretningslinjer fortsat itraconazol som førstevalgsmedicin til de fleste tilfælde af ikke livstruende blastomycose (8).
Kombinationsmedicin
Der findes ingen klinisk relevante data vedrørende kombinationsmedicinbehandling af blastomycose.
ANTIMICROBIAL TERAPI
Generelt
Der findes i øjeblikket 7 antifungale midler, som har vist effekt ved behandling af humant blastomykose, herunder amphotericin B, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol, voriconazol og fluconazol. Der er ikke offentliggjort nogen terapeutiske forsøg med sammenligning af forskellige svampemidler til behandling af blastomykose, og vores forståelse af, hvad der udgør den mest effektive behandling af denne sygdom, er derfor i vid udstrækning baseret på kliniske forsøg af lille til moderat størrelse, caserapporter, retrospektive undersøgelser og anekdotiske erfaringer. Historisk set har konventionelt (deoxycholat) amphotericin B (AmB) været den vigtigste behandlingsmetode for alle former for blastomycose, siden det blev tilgængeligt i 1958. Klinikere foretrækker generelt en lipidformulering af AmB frem for deoxycholatformuleringen på grund af mindre nefrotoksicitet, og denne fremgangsmåde støttes af de seneste IDSA-retningslinjer for behandling af blastomycose (8,10). Den offentliggjorte effektivitet af AmB i alle former for blastomycose varierer mellem 66 % og 93 % afhængigt af lægemiddeldosis, behandlingsvarighed, underliggende sygdom og sygdommens sværhedsgrad. Ved mild til moderat sygdom er virkningen generelt over 90 %. Desværre skal alle formuleringer af AmB administreres intravenøst, og de har betydelige nyre-, elektrolyt-, hæmatologiske og infusionsassocierede toksiciteter. Derfor er oralt indgivne og mindre toksiske azol-svampemidler et attraktivt alternativ til AmB.
Ketoconazol var det første af azolerne, der blev undersøgt indgående og anvendt i vid udstrækning til behandling af ikke livstruende blastomykose uden for det centrale nervesystem. Den første store undersøgelse af ketoconazol til behandling af blastomykose sammenlignede forskellige doser (400 og 800 mg dagligt) hos 80 patienter og påviste et vellykket resultat hos 78 % og 100 % af de patienter, der fik mindst 6 måneders behandling med henholdsvis 400 mg eller 800 mg ketoconazol dagligt (28). En anden undersøgelse evaluerede ketoconazol 400 mg dagligt hos 44 patienter med blastomycose og førte til et vellykket resultat hos 80 % (6). Dosisbegrænsende toksicitet som følge af ketoconazol blev set i begge undersøgelser og omfattede kvalme, opkastning, udslæt, pruritus, nedsat libido, impotens og gynækomasti. For nylig fik ketoconazol en FDA-advarsel, der begrænsede brugen af det, og det betragtes nu ikke længere som første linjebehandling til enhver svampeinfektion på grund af potentiel lever- og binyretoksicitet.
Itraconazol, et oralt tilgængeligt svampemiddel, er det foretrukne lægemiddel til de fleste patienter med mild til moderat ikke livstruende blastomycosis, der ikke involverer centralnervesystemet. Dismukes og kolleger rapporterede om effekten og toksiciteten af itraconazol hos 48 patienter med ikke livstruende blastomykose uden for centralnervesystemet, der ikke er livstruende (14). Patienterne blev startet på 200 mg dagligt. For de patienter, der havde persisterende eller progressiv sygdom ved denne dosis, kunne dosis øges til 300 mg eller 400 mg dagligt. Blandt 48 evaluerbare patienter blev 43 (89 %) behandlet med succes. Desuden havde 38 ud af 40 (95 %) af de patienter, der fik mindst 2 måneders behandling, et vellykket resultat. Disse resultater svarer til den effektivitet, der er set med amphotericin B ved mild til moderat sygdom. Den mediane behandlingsvarighed for de patienter, der blev behandlet med succes, var ca. 6 måneder. Itraconazol blev godt tolereret ved både lave og højere doser, og kvalme og opkastning var de mest almindelige lægemiddelrelaterede toksiciteter.
Trods dets meget gunstige farmakokinetik og sikkerhedsprofil er der relativt få data vedrørende brugen af fluconazol til behandling af blastomycose. En tidlig undersøgelse af fluconazol ved blastomycose evaluerede 200 mg og 400 mg dagligt hos 23 patienter med ikke livstruende sygdom, der ikke er i det centrale nervesystem (30). Den samlede effekt i dette forsøg var 65 % (15 ud af 23 patienter blev behandlet med succes), herunder 8 ud af 13 (62 %) patienter, der fik lavere dosis, og 7 ud af 10 (70 %) patienter, der fik højere dosis fluconazol. Medianvarigheden af behandlingen var ca. 6 måneder, og lægemidlet blev godt tolereret. Interessant nok reagerede alle seks patienter, der ikke havde haft succes med tidligere svampebehandling med ketoconazol eller amphotericin B, i sidste ende på fluconazol hos 6 patienter. På grund af disse opmuntrende resultater blev der gennemført en efterfølgende undersøgelse for at evaluere højere doser fluconazol (400 og 800 mg) hos patienter med mild til moderat blastomykose (32). Den samlede succes i denne undersøgelse var 87 %, herunder 17 ud af 19 (89 %) patienter, der fik 400 mg dagligt, og 17 ud af 20 (85 %) patienter, der fik 800 mg dagligt. Effektiviteten af fluconazol i højere doser i denne undersøgelse nærmer sig effekten af itraconazol ved 200 til 400 mg dagligt. Endvidere svarer den til eller overstiger den offentliggjorte effekt af ketoconazol og tolereres generelt meget bedre. Således udgør fluconazol i en daglig dosis på 400 til 800 mg et rimeligt alternativ blandt patienter, der ikke kan tolerere konventionel svampedræbende behandling med itraconazol, eller hos hvem tidligere behandling har slået fejl.
Voriconazol, har god in vitro-aktivitet mod B. dermatitidis, men der er meget få prospektive kliniske data til støtte for dets anvendelse i denne sygdom (15). Nye observationelle kliniske data tyder imidlertid på en vigtig rolle for voriconazol ved CNS-blastomykose, og dette middel synes at være et effektivt alternativ til fluconazol i denne sammenhæng (2,8). På trods af fremragende in vitro-aktivitet over for B. dermatitidis er der kun anekdotiske rapporter, som giver indsigt i den potentielle anvendelse af posaconazol og isavuconazol til behandling af blastomycose (12,34).
Særlige omstændigheder
En lipidformulering af AmB er det foretrukne lægemiddel til patienter med alvorlig eller livstruende blastomycose. En daglig dosis på 3-5 mg/kg i mindst 2 uger, eller indtil patienten har vist et signifikant klinisk respons, er den foretrukne tilgang til disse patienter (8). Der er kun få offentliggjorte data om brugen af lipidformuleringerne af AmB til behandling af blastomykose, men disse formuleringer giver generelt meget større sikkerhed end den konventionelle formulering.
Akut lungeblastomykose
Da de fleste tilfælde af akut blastomykose forbedres spontant uden svampedræbende behandling, har mange klinikere valgt at observere disse tilfælde uden at iværksætte en specifik behandling. Selv om der ikke er nogen overbevisende data, der kraftigt taler for behandling af alle patienter med akut pulmonal blastomykose, behandler de fleste klinikere i øjeblikket disse patienter med et azol i 6-12 uger, normalt itraconazol, på grund af dets sikkerhed, patientens tolerance og effektivitet. Patienter, der ikke modtager systemisk antimykotisk behandling, skal følges nøje for at observere for tegn på sygdomsaktivitet (3,5,8).
Centralnervesystemet
De fleste patienter med påvist eller formodet CNS-involvering bør modtage aggressiv behandling med en lipidformulering af AmB 3-5 mg/kg dagligt, og bør modtage mindst 2-6 ugers induktionsbehandling (8). Der er begrænset publiceret erfaring med fluconazol i denne sammenhæng, og det synes at være et effektivt middel til CNS-infektion forårsaget af B. dermatitidis som deeskalationsbehandling. Fluconazols effektivitet i denne situation hænger sandsynligvis sammen med dets fremragende penetration i cerebrospinalvæsken. Fluconazol bør gives i højere doser (800 mg/d) i mindst 6 måneder, når det gives til CNS-blastomycose (8). På det seneste har der været gunstige resultater med voriconazol ved CNS-blastomykose, og det er blevet den foretrukne orale azol til denne komplikation (2,8). Der er ingen rolle for itraconazol i denne situation, faktisk har der været flere rapporter om recidiverende infektion i CNS efter vellykket behandling af pulmonal og dermatologisk blastomykose med ketoconazol og itraconazol (10,42).
Okulær
Keratitis, konjunktivitis og endophthalmitis er sjældne komplikationer ved infektion hos mennesker med B. dermatitidis (23,24). Behandling af okulær blastomykose er ikke velbeskrevet, men bør sandsynligvis omfatte både systemisk og lokal antimykotisk behandling. Alle patienter, der er blevet behandlet med succes, er blevet behandlet med systemisk amphotericin B (8). Azolernes rolle som supplerende terapi er fortsat uklar, men fluconazol og voriconazol synes begge at opnå terapeutiske koncentrationer i et kammervæske og glaslegeme (28).
Speciale befolkningsgrupper
Børn
Sporadiske tilfælde af blastomykose anerkendes ualmindeligt hos børn, selv om sygdomsspektret afspejler det for voksne med blastomykose (7,37). Nogle forfattere har antydet, at børn reagerer dårligt på behandling med azoler sammenlignet med voksne (37). En mulig forklaring på dette dårlige respons er en forsinkelse af diagnosen med en mere fremskreden og aggressiv sygdom på diagnosetidspunktet.
Immunokompromitterede patienter
Antallet af patienter med blastomykose og betydelige underliggende lidelser i immunfunktionen er steget markant i de seneste år, hvilket til dels skyldes det store antal modtagere af solide organtransplantationer, patienter med AIDS, hæmatologiske maligniteter, kroniske glukokortikosteroidmodtagere og andre diverse lidelser (17,18,20,29,31). Blandt disse patienter kan infektion med B. dermatitidis normalt være alvorlig, karakteriseret ved dissemination til flere viscerale organer, hyppig involvering af centralnervesystemet og en samlet dødelighed på næsten 30 % på trods af antimykotisk behandling (29). Derfor bør de fleste immunsvækkede patienter modtage en aggressiv initial behandling med amphotericin B, og denne bør fortsættes, indtil patienten har oplevet en betydelig klinisk forbedring. Primær behandling med itraconazol bør kun gives til patienter med begrænset sygdom og en mild, stabil underliggende tilstand, der er forbundet med immunforsvarets dysfunktion. Blandt patienter med lidelser, der er karakteriseret ved vedvarende immunosuppression, kan livslang suppressiv behandling med itraconazol være nødvendig for at forhindre tilbagefald af sygdommen (8).
ADJUNKTIV TERAPI
Med undtagelse af tilfælde af store lommer med uudtømt purulens (f.eks. pleural empyem) er der kun en lille rolle for kirurgi som supplerende terapi ved blastomycose. Der forekommer få tilfælde af virkelig refraktær fokal sygdom, der ikke reagerer på systemisk antimykotisk behandling. Som ved andre invasive svampeinfektioner er der en potentiel rolle for interferon gamma og interleukin-12, men der er ingen data til støtte for denne terapeutiske behandlingstilgang.
BIDRAG TIL OVERVÅGNING AF TERAPIEN
For patienter med blastomykose er effekten af behandlingen generelt baseret på kliniske og radiografiske (sædvanligvis pulmonale og knogle) fund. Opfølgningskulturer fra involverede steder, hvor de er tilgængelige, bliver negative inden for en måned efter indledning af behandlingen under de fleste omstændigheder. Vedvarende positive kulturer efter mindst 2 måneders svampedræbende behandling tyder på et utilstrækkeligt respons på behandlingen og bør give anledning til at overveje kraftigt at ændre behandlingen, medmindre der har været et betydeligt klinisk og radiografisk respons. Når kulturer ikke er tilgængelige eller vanskelige at få adgang til (f.eks. knogleinvolvering, lungeknude), er klinisk og radiografisk evaluering normalt det eneste middel til at fastslå et respons på behandlingen. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 måneder ved lungesygdom og kutan/subkutan sygdom og i mindst 6-12 måneder ved andre sygdomsformer.
VACCINER
På nuværende tidspunkt findes der heller ingen vaccination til forebyggelse af blastomycose. Det nylige arbejde af Wuthrich et al. tyder på potentialet i en levende rekombinant vaccinestamme af B. dermatitidis, som er meget immunogen hos forsøgsdyr (41). Den potentielle målgruppe for en sådan vaccine omfatter personer med høj risiko for at udvikle blastomykose, f.eks. dyrlæger, skovarbejdere, visse laboratoriemedarbejdere og personer, der bor i endemiske områder, og som er i høj risiko for komplikationer som følge af denne sygdom, f.eks. patienter med AIDS, modtagere af solide organtransplantationer og patienter, der modtager kroniske glukokortikosteroider. Mens de dyreforsøg, der har undersøgt denne vaccine, har været lovende, er der ikke tilgængelige data om effektivitet hos mennesker.
FOREByggelse
Der findes ingen formelle anbefalinger til at forebygge eksponering for B. dermatitidis. Sygdommen er usædvanlig og sporadisk, og de epidemiologiske undersøgelser, der er udført til dato, tyder ikke klart på, at en ændring af adfærd vil ændre sygdomsforekomsten væsentligt.
1.Bayer AS, Scott VJ, Guze LB. Svampegigt arthritis. IV. Blastomycotic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1979;9;9:145-151.
2.Bariola JR, Perry P, Pappas PG, Proia L, Shealey W, Wright PW, Sizemore JM, Robinson M, Bradsher RW. Blastomycose i centralnervesystemet: En multicentergennemgang af diagnose og behandling i den moderne tidsalder. Clin Infect Dis 2010; 50:797-804.
3.Bariola JR, Vyas KS. Pulmonal blastomycosis. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32;32:745-53.
4.Blastomyces dermatitidis. In: Medically Important Fungi (5th Ed). Larone, D. 2011, ASM Press, Washington, DC, 160-161.
6.Bradsher RW, Rice DC, Abernathy RS. Ketoconazolbehandling af endemisk blastomycose. Ann Intern Med 1985;103:872-79.
8.Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG, Kauffman CA. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(12):1801-12.
10.Cook PP. Amphotericin B lipidkompleks til behandling af tilbagevendende blastomykose i hjernen hos en patient, der tidligere er blevet behandlet med itraconazol. S Med J 2001;94(5):548-9.
11.Craig MW, Davey WN, Green RA. Konjugal blastomycosis. Am Rev Respir Dis 1970;102:86-90.
12.Day SR, Weiss DB, Hazen KC, Moore CC Vellykket behandling af osseøs blastomykose uden lungesygdom eller dissemineret sygdom og gennemgang af litteraturen. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Jun;79(2):242-4.
13.De Groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes LV III. Udvidet epidemiologi for blastomycose: Kliniske træk og undersøgelse af 2 tilfælde i Colorado. Clin Infect Dis 2000;30:582-584.
16.Friedman JA, Wijdicks EF, Fulgham JR, Wright AJ. Meningoencephalitis forårsaget af Blastomyces dermatitidis: case report and literature review. Mayo Clin Proc 2000;75:403-408.
19.Harley WB, Lomis M, Haas DW. Markant polymorphonuklear pleocytose som følge af blastomycotisk meningitis: case report and review. Clin Infect Dis 1994;18;18:816-818.
21.Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, Kumar UN, Mathai G, Varkey B, Kaufman L, Bradsher RW, Stoebig JF, Davis JP. Isolering af Blastomyces dermatitidis i jord i forbindelse med et stort udbrud af blastomykose i Wisconsin. N Engl J Med 1986;314:529-534.
23.Li S, Perlman JI, Edward DP, Weiss R. Unilateral Blastomyces dermatitidis endophthalmitis og orbital cellulitis. A case report and literature review. Ophthalm 1998;105(8):1466-70.
26.Meyer KC, McManus EJ, Make DG. Overvældende pulmonal blastomykose i forbindelse med respiratorisk distress syndrom hos voksne. N Engl J Med 1993;329:1231-36.
28.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling af blastomykose og histoplasmose med ketoconazol: resultater af et prospektivt randomiseret klinisk forsøg. Ann Intern Med 1985;103:861-72.
29.Pappas PG. Blastomycose hos immunsupprimerede patienter. Semin Respir Dis 1997;12:243-51.
30.Pappas PG, Bradsher RW, Chapman SW, Kauffman CA, Dine A, Cloud GA, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling af blastomycosis med fluconazol: en pilotundersøgelse. Clin Infect Dis 1995;20:267-71.
32.Pappas PG, Bradsher RW, Kauffman CA, Cloud GA, Thomas CJ, Campbell GD Jr., Chapman SW, Newman C, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Behandling af blastomycose med højere doser fluconazol. Clin Infect Dis 1997;25:200-5.
36.Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG, Shah HR, Bradsher RW. Vertebral blastomycosis med paravertebral abscess: rapport om otte tilfælde og gennemgang af litteraturen. Clin Infect Dis 1998;26:413-18.
40.Watts EA, Gard PD, Tuthill SW. Første rapporterede tilfælde af intrauterin overførsel af blastomycosis. Pediatric Infect Dis 1983;83:308-310.
42.Yancey RW, Perlino CA, Kaufman L. Asymptomatisk blastomykose i centralnervesystemet med progression hos patienter, der får ketoconazolbehandling: en rapport om to tilfælde. J Infect Dis 1991;164;164:807-10.