Camptodactyly (MIM 114200) er defineret som en permanent fleksionskontraktur af en eller begge femte fingre ved de proximale interphalangeale (PIP) led. Yderligere fingre kan være påvirket, men lillefingeren er altid involveret. Hvis alle fingre på begge hænder viser kontrakturer, kalder nogle forfattere anomalien for streblodaktyli.1, 2, 3, 4 De relevante referencer tyder på, at camptodaktyli og streblodaktyli anvendes i flæng, mens camptodaktyli er den mere almindelige betegnelse.5, 6, 7 En tredje betegnelse, streblomicrodactyly, synes at være forbeholdt den isolerede skæve lillefinger, men anvendes sjældent.8
Fenotypen af camptodactyly kan være en del af definerede syndromer (tabel 1). Camptodaktyli skal adskilles fra Dupuytren-kontraktur (MIM 126900), en fibroproliferativ lidelse i den palmar fascia med alvorlig vansiring af hænder og fingre. Knuckle pads (MIM 149100), subkutane knuder over de dorsale PIP-led, er almindeligvis forbundet med Dupuytren-kontraktur, men de kan også observeres i kombination med isoleret camptodaktyli.4, 5
Isoleret camptodaktyli er ikke en sjælden tilstand, men overses ofte, især hvis den er begrænset til den femte finger og ikke griber ind i håndens funktion. Normalt synes tilstanden at være sporadisk i en familie, men klinisk undersøgelse af slægtninge afslører, at det er en autosomal dominant tilstand med variabel penetrans og ekspressivitet. I modsætning til Dupuytren-kontraktur er mænd lettere ramt end kvinder.3, 4 Fingerdeformiteter, især camptodaktyli, blev vist i renæssancens kunst. Eksempler herpå er den tyske kunstner Albrecht Dürers penseltegning Betende Hände og den hollandske kunstner Dirk Bouts malerier.9
Her rapporterer vi om en stor tysk slægt med typiske træk af isoleret camptodaktyli af femte finger, knokkelpuder og en præponderance hos kvinder. Tilstanden segregerer som et autosomalt dominerende træk og blev lokaliseret til kromosom 3q11.2-q13.12 ved linkageanalyse. Dette locus deles ikke af andre camptodactyly-lignende syndromer (tabel 1).
Familieopsporing og kliniske karakteristika
Familien stammer fra Hessen, Tyskland. Tretten medlemmer (8 kvinder, 5 mænd) i fire på hinanden følgende generationer er ramt af isoleret femtefingerkamptodaktyli og knokkelpuder (Figur 1). Nitten individer, herunder ni upåvirkede, blev fysisk undersøgt. Hvert individs status blev konstateret ved et hjemmebesøg. Den fysiske undersøgelse fulgte en standardiseret protokol, herunder en detaljeret sygehistorie. Der blev ikke observeret associerede defekter som f.eks. ansigtsanomalier, andre ledkontrakturer eller skeletdefekter hos noget familiemedlem. Der blev udtaget blodprøver fra 17 personer (10 ramte og 7 ikke ramte) med henblik på molekylær analyse. Alle familiemedlemmer gav skriftligt informeret samtykke i henhold til den godkendte undersøgelsesprotokol fra den etiske komité ved universitetet i Marburg.
Stamtambog for den tyske familie med autosomal dominant camptodaktyli. De klinisk undersøgte personer er afbildet med en vandret streg over symbolerne. Genotyper af 12 mikrosatellitmarkører fra kromosom 3q er angivet, hvilket viser en fælles haplotype, der segregerer hos de berørte personer.
Fenotypen er karakteriseret ved bilaterale, lavtstillede femte fingre med kontrakturer i PIP-leddet uden involvering af andre fingre (figur 2, tabel 2). Flexionen i PIP-leddet er ledsaget af hyperextension i metacarpophalangeal- og terminal interphalangeal-leddet. Enkeltpersoner angav, at efter ungdomsalderen udviklede kontrakturen sig ikke yderligere. Desuden har næsten alle de berørte personer knokkelpuder på PIP-leddene, mest fremtrædende på den skæve femte finger og på fingre 2-3. Knokkelpuderne er mindre udtalt på ringfingeren og er aldrig til stede på tommelfingeren. Disse puder blev ikke observeret hos ikke-ramte familiemedlemmer. Hos de kvindelige medlemmer begyndte bøjningsanomalien i den tidlige barndom og forværredes langsomt med alderen. De ramte mandlige medlemmer viser generelt en mildere fænotype. Individer IV-3, IV-7 og IV-9 har fremtrædende knokkelpuder på fingre 2-3 og milde puder på ringfingeren, hvilket afslører den kliniske status. På undersøgelsestidspunktet havde den kvindelige person V-4 (15 år gammel) endnu ikke udviklet knokkelpuder. De mandlige individer V-5 (8 år) og V-6 (4 år) blev betegnet som klinisk usikre, da de hverken udviste camptodaktyli eller knokkelpuder. Zygodaktyli, 2/3 tåens blødtvævsbånd, blev observeret hos tre familiemedlemmer (III-2, IV-2 og IV-5) og blev betragtet som tilfældig.
Kamptodaktyli-fænotype observeret i den tyske familie. Femte fingers kontraktur markeret med et pilhoved, og knokkelpuder angivet med udfyldte pile. (a) Forsøgsperson III-2. (b) Emne IV-9.
Genotyping og linkageanalyse
Genomisk DNA fra blod blev ekstraheret i henhold til standardmetoder. For at kortlægge fænotypen i en første tilgang blev mikrosatellitmarkører, der flankerede kandidat loci for camptodactyly-lignende fænotyper på kromosomerne 1q, 4p, 16q, 17p og 17q, udvalgt (tabel 1). I det andet trin blev der foretaget en genom-dækkende scanning ved hjælp af et panel af 400 højpolymorfe autosomale mikrosatellitmarkører med en gennemsnitlig afstand mellem markørerne på 8,7 cM. Genotypningsmetoderne, herunder PCR-betingelser, multiplexing, allel-separation og scoring, var i det væsentlige de samme som tidligere beskrevet.10
Til fin kortlægning blev der anvendt yderligere 14 markører, hvoraf ni var på kromosom 3q (tabel 3). Til linkageanalyse blev filformatering udført med Mega2 version 3.0.11 Beregninger af topunkts LOD-score blev udført ved hjælp af MLINK-programmet FASTLINK version 4.1.12, 13 SIMWALK2 version 2.83 blev brugt til at beregne multipunktsscorer og til at generere haplotyper med den højeste sandsynlighed.14 Analyser blev gentaget med Superlink.15 Fænotypen blev kodet som et autosomalt dominerende træk med en penetrans på 0,999 og en sygdomsfrekvens på 0,0001. Markerallelfrekvenserne blev antaget at være lige store. For at undgå en skævhed i linkage-estimatet blev ingen allel tilladt at være <10%.