Cardinal Mooney blev grundlagt i 1956 og drives af det romersk-katolske bispedømme i Youngstown. I begyndelsen af 1950’erne erkendte stiftet i Youngstown, at der var behov for at udvide Ursuline High School og bygge en ny parochial high school på sydsiden. I 1953 fik biskop Emmet M. Walsh det nuværende område, hvor Cardinal Mooney High School ligger, fra Youngstown Parks Department og begyndte at organisere en komité til indsamling af midler til gymnasiet.
Grunden blev taget i 1954, og i efteråret 1955 blev den første første første første klasse organiseret og begyndte at følge undervisningen i det gamle Glenmary-kloster. Byggeriet af Cardinal Mooney blev afsluttet i tide til den første skoledag i september 1956. I alt 610 studerende blev indskrevet som førsteårsstuderende eller andetårsstuderende. Skolen blev opkaldt efter kardinal Edward Mooney, en tidligere sydstatsborger, som var ærkebiskop af Detroit. Han havde udmærket sig som lærd og Vatikan-diplomat.
Father William Anthony Hughes, senere biskop af Covington, Kentucky, blev udnævnt til skolens første rektor. Rød og guld blev valgt som skolens farver. De symboliserede martyrernes blod og alle kristnes ansvar for at acceptere lidelse og det hellige sakramente.
Det første fakultet omfattede søstre fra Ursulinernes, Dominikanernes, Notre Dames og Vincentianernes samfund, to præster og fem læglærere.
I juni 1959 fejrede den første afgangsklasse studentermesse i St. Columba Cathedral, og den 7. juni blev studenterceremonierne afholdt i Stambaugh Auditorium.
Indskrivningerne voksede hurtigt i begyndelsen af 60’erne. I 1960 var man ved at planlægge en tilbygning til Cardinal Mooney, og en overstrøm af elever deltog igen i undervisningen på det gamle Glenmary Convent. Udvidelsen åbnede i 1961. Den omfattede et auditorium, syv klasseværelser og et fysiklaboratorium.
I begyndelsen af 2000 kom Cardinal Mooney i besiddelse af de to militære anneksbygninger, der støder op til skolens område. Kort efter at have fået disse ejendomme blev byggeriet af gymnasiets nye sportskompleks sat i gang. Cardinal Mooney-idrætskomplekset, der stod færdigt i slutningen af 2001, giver et velafrundet idrætstræningsanlæg, hvor der kan afholdes officielle OHSAA-idrætskonkurrencer. Komplekset omfatter en regulær fodboldbane, to tilstødende træningsbaner, to tennisbaner, en putting green til træning, en fodboldbane til træning, to baseballbaner til træning, et lille slagbur, et træningsbassin og en gummibane i fuld længde, der omkranser den store fodboldbane. Den amerikanske hærs og flådens anneksbygninger blev efterladt stående under opførelsen, men Rush Boulevard blev fyldt op med jord og afskåret fra den bageste grund. Bygningerne, der nu kaldes Cardinal Mooney Industrial Arts Center, er siden blevet omdannet til garager, hvor værkstedsklasser kan arbejde på køretøjer, og hvor der kan undervises i køreundervisning i sommerferierne.
2013 flytningRediger
Den 3. september 2013 godkendte biskoppen for det romersk-katolske stift Youngstown, George Murry, flytningen af gymnasiet fra Youngstowns sydlige side til forstæderne i Mahoning County. Hans godkendelse blev imidlertid mødt med betingelser, der omfattede bevis for tilstrækkelig økonomisk støtte til både en ny gymnasiebygning og en kapitalfond til at give stipendier til studerende, der står over for fattigdom og andre sociale begrænsninger.
En undersøgelse offentliggjort i april 2013 (foretaget af Catholic School Management, Inc. i Madison, Connecticut) fastslog, at skolen ville opretholde en bedre indskrivning og i en længere periode, hvis den flyttede.
Biskop Murry var oprindeligt imod flytningen og erklærede, at en stor faktor i denne beslutning var, at det ville være billigere at foretage renoveringer end at bygge en ny bygning. Desuden sagde han i sin erklæring, at det er vigtigt for bispedømmet at være gode forvaltere af deres økonomi. Stiftets superintendent for katolske skoler gentog Murrys oprindelige holdning og anerkendte de planer, der kan sættes i værk for skolens fremtid på dens nuværende placering. Emnet har været genstand for kontroverser blandt forældre og alumner, siden diskussionen om flytning begyndte i 2013.
For skoleåret 2015 begyndte renoveringer på den nuværende placering, hvilket derfor gør flytning usandsynlig. Skolen har ligget på sit nuværende sted på Erie Street siden 1956.