CARMELINA, CAROLINA kaster nyt lys over CV-sikkerhed for linagliptin og glimepirid

Udgave:

I voksne med type 2-diabetes, etableret kardiovaskulær sygdom og nedsat nyrefunktion øgede DPP-IV-hæmmeren linagliptin ikke risikoen for en ny CV-hændelse eller progression af nyresygdom sammenlignet med placebo, uanset alder eller graden af nedsat nyrefunktion, ifølge nye resultater fra CARMELINA-forsøget.

Derudover viste en head-to-head sammenligning af sulfonylurinstofet glimepirid med linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) i en kohorte på mere end 6.000 voksne med type 2-diabetes ingen forskelle mellem grupperne med hensyn til forekomsten af ikke-dødelig myokardieinfarkt, ikke-dødelig slagtilfælde og CV-død i løbet af en median på 6 år, ifølge data fra CAROLINA-forsøget.

“Vi mener, at vi leverer yderligere beviser til støtte for beslutningsprocessen i forbindelse med valg af medicin, især i denne population”, sagde Julio Rosenstock, MD, direktør for Dallas Diabetes Research Center at Medical City og klinisk professor i medicin ved University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, på en pressekonference. “Vi påviste sikkerhed med hensyn til kardiovaskulære hændelser og sikkerhed med hensyn til renal progression. Dette er vigtigt, fordi linagliptin er den eneste DPP-IV-hæmmer, der ikke udskilles i nyrerne. Den kræver ingen dosisjustering, og den kan gives uafhængigt af nyrefunktionen.”

CARMELINA-resultater

I CARMELINA-forsøget analyserede Rosenstockog kolleger data fra 6.979 voksne med type 2-diabetes med en anamnese af vaskulær sygdom og et urinalbumin/kreatinin-forhold på mindst 200 mg/g, rekrutteret fra 605 steder i 27 lande fra 2013 til 2016 (gennemsnitsalder, 66 år; gennemsnitlig diabetesvarighed, 14,8 år). Deltagerne dækkede et bredt spektrum af nyrefunktion; CARMELINA havde den højeste andel af personer med nedsat nyrefunktion sammenlignet med andre DPP-IV-hæmmere CV-udfaldsforsøg, der er gennemført til dato, ifølge forskerne.

Forskerne tildelte tilfældigt deltagerne 5 mg linagliptin en gang dagligt (n=3.494) eller placebo en gang dagligt (n=3.485) tilføjet til sædvanlig pleje i en median på 2,2 år. Andre glukosesænkende lægemidler eller insulin kunne tilføjes baseret på klinisk behov. Undersøgelsens primære resultatmåling var tiden til første forekomst af en sammensætning af CV-død, ikke-dødbringende hjerteinfarkt eller ikke-dødbringende slagtilfælde. Forskerne vurderede også forekomsten af endestadiet af nyresygdom eller et vedvarende fald på 40 % eller mere i den estimerede glomerulære filtrationshastighed.

Deltagerne i linagliptingruppen oplevede CV-udfald i en grad, der var sammenlignelig med deltagerne i placebogruppen, hvilket indikerer, at linagliptin ikke havde en negativ effekt på CV-risikoen. Incidensen af MI, slagtilfælde eller CV-død var tilsvarende mellem linagliptin- og placebogruppen (12,4 % vs. 12,1 %), for en HR på 1,02 (95 % CI, 0,89-1,17). Forskerne observerede ingen forskelle mellem grupperne for indlæggelse på grund af hjertesvigt eller alvorlige nyrehændelser.

I underanalyser, der vurderede tiden til første forekomst af de enkelte CV-endpunkter, observerede forskerne ingen øget risiko i linagliptingruppen vs. placebo på tværs af alle aldersgrupper og alle niveauer af nyrefunktion, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, leder af diabetesafdelingen i Central Clinical School ved Monash University i Melbourne, Australien, sagde under en pressekonference.

Nøgleudfald på nyreområdet i de to behandlingsgrupper var også sammenlignelige, ifølge forskerne, med 9,4 % af deltagerne i linagliptingruppen og 8,8 % af deltagerne i placebogruppen, der oplevede et sekundært nyreudfald, for en HR på 1,04 (95 % CI, 0,89-1,22). I underanalyser var resultaterne igen vedvarende på tværs af alle aldersgrupper og nyrefunktionsgrupper, sagde Cooper.

CAROLINA-resultater

I forbindelse med rapporteringen af resultaterne fra CAROLINA-forsøget – den første aktive sammenlignende CV-udfaldsundersøgelse til evaluering af to almindeligt anvendte antidiabetesmedicin – observerede forskerne også en højere forekomst af hypoglykæmi og vægtøgning i glimepiridgruppen og tilføjede, at linagliptin har en “klinisk relevant sikkerhedsfordel”, der bør tages i betragtning sammen med de højere omkostninger. Forskerne bemærkede dog, at resultaterne retfærdiggør glimepirid fra “et gammelt kardiovaskulært stigma.”

“Vi er meget stolte af denne undersøgelse,” sagde Rosenstock på en pressekonference. “Vi tager i dette forsøg fat på en vedvarende debat, der har stået på i mange år med hensyn til sikkerheden ved sulfonylurinstoffer.”

Rosenstock og kolleger analyserede data fra 6.033 voksne i alderen 40 til 85 år med type 2-diabetes, som blev rekrutteret fra mere end 600 steder i 43 lande fra 2010 til 2018 (median diabetesvarighed, 6,2 år). Deltagerne havde etableret CVD eller øget risiko for CVD. Forskerne tildelte tilfældigt deltagerne 5 mg linagliptin en gang dagligt (n = 3.023) eller en daglig dosis på op til 4 mg glimepirid (n = 3.010) som tillægsbehandling i tillæg til enhver ordineret antidiabetesmedicin i en median på 6,3 år. Opfølgningsperioden var den længste for et forsøg med CV-resultater, ifølge forskerne. Det primære resultat var en sammensætning af CV-dødsfald, ikke-dødelig MI og ikke-dødelig slagtilfælde.

Forskerne fastslog, at der ikke var nogen forskelle mellem grupperne mellem deltagere, der blev tildelt linagliptin eller glimepirid, med hensyn til CV-hændelser. HR for det primære resultat var 0,98 (95 % CI, 0,84-1,14). Tilsvarende HR’er for CV-dødelighed og ikke-CV-dødelighed var henholdsvis 1 (95 % CI, 0,81-1,24) og 0,82 (95 % CI, 0,66-1,03). Der var ingen forskel mellem grupperne for HbA1c.

“Vi fandt ingen forskel i risikoen for kardiovaskulære hændelser, hjertesvigt eller dødelighed mellem linagliptin og glimepirid”, sagde Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, professor i medicin/kardiologi og leder af intern medicin ved universitetet i Aachen i Tyskland, under pressekonferencen. “Denne undersøgelse løser den årtier lange, meget omdiskuterede kardiovaskulære sikkerhed af sulfonylurinstoffer, især glimepirid, der begyndte for 50 år siden … og nu, med CAROLINA, viser en lignende forekomst af kardiovaskulære hændelser.”

Øget hypoglykæmirisiko

Marx sagde, at deltagerne i glimepiridgruppen i CAROLINA oplevede en beskeden vægtøgning vs. deltagere tildelt linagliptin (forskel mellem grupperne, -1,5 kg; 95% CI, -1,8 til -1,3) og større forekomst af investigatorrapporteret hypoglykæmi (37,7% vs. 10,6%), for en HR for hypoglykæmi på 0,23 for linagliptin vs. glimepirid (95% CI, 0,21-0,26), eller et antal nødvendigt for at behandle på tre over 6 år. Patienterne i glimepiridgruppen oplever også mere alvorlig hypoglykæmi end de patienter, der fik tildelt linagliptin (2,2 % vs. 0,3 %).

“Selv om vi i CAROLINA antog, at vi potentielt ville se forskelle i kardiovaskulære resultater, når vi direkte sammenlignede linagliptin og glimepirid, så vi ingen, og vi er nu i stand til at give et klart svar, der retfærdiggør sulfonylurinstoffer, i det mindste glimepirid, fra den gamle kardiovaskulære stigmatisering,” sagde Rosenstock. – af Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE og CARMELINA – resultater fra to store kliniske forsøg om nyre- og kardiovaskulær sygdom ved diabetes.
• Rosenstock J, et al. CAROLINA-forsøget – de første resultater af forsøget med kardiovaskulære resultater, der sammenligner linagliptin vs. glimepirid.

Oplysninger: Marx oplyser, at han har været medlem af rådgivende paneler og modtaget forskningsstøtte eller honorarer som taler fra Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk og Sanofi. Rosenstock oplyser, at han har modtaget forskningsstøtte og anden økonomisk støtte fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co, Pfizer og Sanofi.