Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk brug, andre beta-lactam antibakterielle midler, ATC-kode: J01DF01
Virkningsmekanisme
Aztreonam udviser aktivitet in vitro mod gramnegative aerobe patogener, herunder P. aeruginosa. Aztreonam binder sig til penicillinbindende proteiner hos modtagelige bakterier, hvilket fører til hæmning af bakteriel cellevægssyntese, efterfulgt af filamentdannelse og cellelysis.
Mekanismer for resistens
Tab af modtagelighed for aztreonam hos CF-patienter med P. aeruginosa sker enten ved selektion af stammer med mutationer placeret på kromosomet eller sjældent ved erhvervelse af plasmid/integron-medierede gener.
Kendte mekanismer for resistens over for aztreonam medieret ved mutation af kromosomale gener omfatter: hyperexpression af klasse C-beta-lactamase AmpC og opregulering af effluxpumpen MexAB-OprM. Den kendte mekanisme for resistens over for aztreonam, der er formidlet ved erhvervelse af gener, omfatter erhvervelse af beta-lactamenzymer med udvidet spektrum (ESBL’er), der hydrolyserer aztreonams firedelte nitrogenholdige ring.
ESBL’er fra beta-lactamaser i klasse A, B og D kan have aktivitet mod aztreonam. Beta-lactamaser af klasse A, der rapporteres at hydrolyse aztreonam, omfatter VEB-typen (primært Sydøstasien), PER-typen (Tyrkiet) samt GES- og IBC-typerne (Frankrig, Grækenland og Sydafrika). Der er sjældne rapporter om organismer med metallo-beta-lactamaser (MBL’er), klasse B, der er resistente over for aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae og P. aeruginosa – Tyrkiet), VIM-6 (P. putida – Singapore) og VIM-7 (P. aeruginosa – USA), men det er muligt, at disse organismer udtrykte flere resistensmekanismer, og at et MBL derfor ikke var ansvarlig for den observerede resistens over for aztreonam. Der er sjældne rapporter om beta-lactamaser af klasse D fra kliniske isolater af P. aeruginosa, OXA-11 (Tyrkiet) og OXA-45 (USA), som hydrolyserer aztreonam.
Mikrobiologi
En enkelt sputumprøve fra en CF-patient kan indeholde flere isolater af P. aeruginosa, og hvert isolat kan have en forskellig grad af in vitro-modtagelighed over for aztreonam. De in vitro antimikrobielle modtagelighedstestmetoder, der anvendes til parenteral aztreonambehandling, kan anvendes til at overvåge modtageligheden af P. aeruginosa isoleret fra CF-patienter.
I de placebokontrollerede fase 3-studier af Cayston oversteg lokale aztreonamkoncentrationer generelt aztreonam-MIC-værdierne for P. aeruginosa, uanset niveauet af P. aeruginosa. aeruginosa-følsomhed.
Behandling med op til ni 28-dages kure på 75 mg 3 gange dagligt med Cayston-behandling resulterede i klinisk vigtige forbedringer af respiratoriske symptomer, lungefunktion og sputum P. aeruginosa CFU-tæthed; der blev ikke observeret nogen stigninger i P. aeruginosa MIC50 (± 2 fortyndingsændringer), mens MIC90 med mellemrum steg til 4 gange den oprindelige MIC. I en 24 ugers aktiv-kontrolleret undersøgelse af Cayston-behandling blev der ikke observeret nogen stigninger i P. aeruginosa MIC50 (± 2 fortyndingsændringer), mens MIC90 steg til 4 gange den oprindelige MIC. Ved undersøgelsens afslutning steg procentdelen af patienter med aztreonam-MIC for P. aeruginosa over det parenterale breakpoint (> 8 µg/ml) fra 34 % ved baseline til 49 %, procentdelen af patienter med P. aeruginosa, der var resistente over for mindst 1 beta-lactam-antibiotikum, steg fra 56 % ved baseline til 67 %, og procentdelen af patienter med P. aeruginosa, der var resistente over for alle 6 testede beta-lactam-antibiotika, steg fra 13 % ved baseline til 18 %. Der er en risiko for, at P. aeruginosa-isolater kan udvikle resistens over for aztreonam eller andre beta-lactam-antibiotika hos patienter, der behandles med Cayston. Fremkomsten af parenteral P. aeruginosa-resistens over for aztreonam og andre beta-lactam-antibiotika kan have potentielle konsekvenser for behandlingen af akutte pulmonale eksacerbationer med systemiske antibiotika. Der blev imidlertid set lignende forbedringer i lungefunktionen efter behandling med Cayston blandt patienter med aztreonam-modtagelige eller resistente P. aeruginosa-isolater.
I undersøgelser af op til ni 28-dages kure med Cayston-behandling blev der ikke observeret nogen stigninger af klinisk betydning i den behandlingsbetingede isolation af andre gramnegative bakterielle respiratoriske patogener (Burkholderia-arter, Stenotrophomonas maltophilia og Alcaligenes-arter). I løbet af den 6-måneders randomiserede fase af undersøgelsen GS-US-205-0110 blev der hyppigere observeret behandlingskrævende isolering af MSSA og MRSA blandt aztreonam-behandlede patienter end blandt tobramycin-forstøveropløsning (TNS)-behandlede patienter. Størstedelen af de behandlingskrævende isoleringer var intermitterende. Behandlingsfremkaldende persisterende isolation (defineret som fraværende ved screening/baseline og derefter til stede ved 3 eller flere efterfølgende besøg i træk) af MSSA forekom hos 6 % af de aztreonam-behandlede patienter sammenlignet med 3 % af de TNS-behandlede patienter. Behandlingsfremkaldende intermitterende isolation af MRSA forekom hos 7 % af de aztreonam-behandlede patienter sammenlignet med 1 % af de TNS-behandlede patienter, og behandlingsfremkaldende vedvarende isolation af MRSA forekom hos 3 % af de aztreonam-behandlede patienter sammenlignet med ingen TNS-behandlede patienter. Der er i litteraturen rapporteret om en sammenhæng mellem vedvarende isolering af MRSA og mere alvorlig sygdom og øget mortalitet. Under kliniske studier af Cayston resulterede isolation af MRSA ikke i forværring af lungefunktionen.
Klinisk effekt og sikkerhed
Cayston blev sammenlignet med TNS over tre 28-dages behandlingskure i et randomiseret, aktivt kontrolleret multicenterstudie (GS-US-205-0110). Patienter, der deltog i dette studie i Europa, og som gennemførte mindst 1 kursus med Cayston eller TNS i den randomiserede fase, kunne efterfølgende modtage op til tre 28-dageskure med Cayston i en åben forlængelsesfase. Deltagelseskriterierne omfattede CF, FEV1 ≤ 75 % forudsagt, stabil lungesygdom, en nylig positiv sputumkultur for P. aeruginosa og tidligere behandling med aerosoliserede antibiotika uden påvisning af lægemiddelintolerance.
Cayston blev evalueret over en periode på 28 dages behandling (et forløb) i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede, multicenterundersøgelser (CP-AI-005 og CP-AI-007). Patienter, der deltog i disse undersøgelser, kunne efterfølgende modtage flere behandlinger med Cayston i en åben opfølgningsundersøgelse (CP-AI-006). Kriterierne for deltagelse var CF, baseline FEV1 mellem 25 % og 75 % forudsagt og kronisk lungeinfektion med P. aeruginosa.
I alt blev 539 patienter (78 % voksne) behandlet i disse undersøgelser. Undersøgelserne blev gennemført ved hjælp af Altera-forstøver-systemet til administration af Cayston.
GS-US-205-0110
I GS-US-205-0110 blev 268 patienter med CF og kronisk P. aeruginosa-lungeinfektion randomiseret og fik Cayston (n = 136) eller TNS (n = 132). 59 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år blev inkluderet i undersøgelsen. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten aztreonam (75 mg) administreret ved inhalation 3 gange om dagen eller TNS (300 mg) administreret 2 gange om dagen. Behandlingerne blev givet i tre cyklusser på 28 dage i behandling efterfulgt af 28 dage uden behandling. De co-primære endepunkter var Caystons ikke-underlegenhed i forhold til TNS med hensyn til relativ ændring fra baseline til dag 28 i FEV1 % forudsagt og Caystons overlegenhed i forhold til TNS med hensyn til den faktiske ændring fra baseline i FEV1 % forudsagt på tværs af 3 behandlingsforløb (gennemsnittet af den faktiske ændring i FEV1 % forudsagt observeret ved afslutningen af hvert behandlingsforløb).
Den justerede gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline til dag 28 i FEV1 % forudsagt var 8,35 og 0,55 i henholdsvis Cayston- og TNS-grupperne (behandlingsforskel: 7,80; p = 0,0001; 95 % CI: 3,86, 11,73). Den justerede gennemsnitlige faktiske ændring fra baseline i FEV1 % forudsagt på tværs af 3 behandlingsforløb var 2,05 og -0,66 i henholdsvis Cayston- og TNS-grupperne (behandlingsforskel: 2,70; p = 0,0023; 95 % CI: 0,98, 4,43). Patienter, der blev behandlet med aztreonam, oplevede en længere tid til behov for i.v. antipseudomonal antibiotika relateret til respiratoriske hændelser sammenlignet med TNS-behandlede patienter (p = 0,0025). Kaplan-Meier-estimaterne for denne hændelsesfrekvens i uge 24 var 36 % hos aztreonam-behandlede patienter og 54 % hos TNS-behandlede patienter. Desuden havde aztreonam-behandlede patienter færre hospitalsindlæggelser på grund af respiratoriske hændelser (40 versus 58, p = 0,044) og færre respiratoriske hændelser, der krævede brug af i.v. eller inhaleret antipseudomonal antibiotika (84 versus 121, p = 0,004) end TNS-behandlede patienter. Aztreonam-behandlede patienter udviste også større gennemsnitlige forbedringer i CFQ-R score for respiratoriske symptomer sammenlignet med TNS-behandlede patienter over 3 behandlingsforløb (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
I den begrænsede undergruppe af patienter, der havde modtaget inhaleret tobramycin i mindre end 84 dage i de foregående 12 måneder (n = 40), var lungefunktionsforbedringer på dag 28 og over tre 28-dages behandlingsforløb numerisk mindre blandt aztreonam-behandlede patienter end TNS-behandlede patienter.
CP-AI-007
CP-AI-007 omfattede 164 voksne (overvejende) og pædiatriske patienter, der blev randomiseret i et 1:1-forhold, hvor man sammenlignede Cayston 75 mg (80 patienter) eller placebo (84 patienter), der blev administreret 3 gange dagligt i 28 dage (et forløb). Patienterne skulle have været ude af antipseudomonale antibiotika i mindst 28 dage før behandling med forsøgslægemidlet.
Lungefunktion og respiratoriske symptomer blev signifikant forbedret fra baseline til dag 28 hos patienter, der blev behandlet med et forløb med Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 indskrev 246 voksne (overvejende) og pædiatriske patienter. Alle patienter blev behandlet med tobramycin-forstøveropløsning (TNS) 300 mg, 2 gange dagligt i de fire uger umiddelbart før de modtog Cayston eller placebo enten 2 eller 3 gange dagligt i 28 dage. Patienterne fortsatte med deres basismedicinering, herunder makrolidantibiotika. Patienterne blev randomiseret i et 2:2:2:1:1-forhold til at blive behandlet med aztreonam 75 mg 2 eller 3 gange dagligt eller volumenmatchede placebo 2 eller 3 gange dagligt i 28 dage umiddelbart efter det 28-dages introduktionskursus med åben TNS.
Aztreonambehandling resulterede i signifikante forbedringer i lungefunktion og respiratoriske symptomer på dag 28 hos de 66 patienter, der blev behandlet med et kursus Cayston 75 mg 3 gange dagligt.
CP-AI-006
CP-AI-006 var et åbent opfølgningsstudie til CP-AI-005 og CP-AI-007, der evaluerede sikkerheden ved gentagen eksponering for aztreonam og effekten på sygdomsrelaterede endepunkter over flere 28-dages-kure. Patienterne fik Cayston med samme hyppighed (2 eller 3 gange om dagen), som de fik Cayston eller placebo i de randomiserede undersøgelser. Patienterne fortsatte med deres basismedicinering, og når det var indiceret, blev der anvendt yderligere antibiotika hos størstedelen af patienterne til behandling af eksacerbationer. Hvert 28-dages forløb med Cayston blev efterfulgt af en 28-dages lægemiddelfri periode. I løbet af ni 28-dages behandlingskure viste målinger af lungefunktion (FEV1), CFQ-R-score for respiratoriske symptomer og P. aeruginosa-sputumtæthed en tendens til forbedring, mens patienterne var i behandling sammenlignet med uden behandling. På grund af undersøgelsens ukontrollerede karakter og sideløbende medicinering kan der imidlertid ikke drages nogen konklusion om bæredygtigheden af den observerede kortsigtede fordel over efterfølgende behandlingsforløb.
Pædiatrisk population
I alt 137 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med kronisk P. aeruginosa-infektion og FEV1 ≤ 75 % forudsagt har modtaget Cayston i kliniske fase 2- og fase 3-studier. Pædiatriske patienter havde kliniske forbedringer med aztreonamas bestemt ved en stigning i FEV1, forbedring af CFQ-R-score for respiratoriske symptomer og fald i P. aeruginosa sputumtæthed. Cayston er indiceret til brug hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og derover med gentagne cyklusser på 28 dage i behandling efterfulgt af 28 dage uden Cayston-behandling baseret på ovenstående kliniske erfaring.
I et åbent fase 2-studie (GS-US-205-0162) blev 105 pædiatriske patienter i alderen 3 måneder til < 18 år (24 patienter i alderen 3 måneder til < 2 år; 25 patienter i alderen 2 til < 6 år; 56 patienter i alderen 6 til < 18 år) med CF og dokumenteret initial/nyopstået P. aeruginosa-infektion/kolonisering modtog Cayston 3 gange dagligt i et enkelt forløb på 28 dage.
Af de 101 patienter, der alle havde positive kulturer for P. aeruginosa inden for 30 dage efter indskrivning til undersøgelsen, hvoraf 56 (55.4 %) var fri for P. aeruginosa ved baseline, som gennemførte et 28-dages behandlingsforløb 89,1 % (n = 90) var fri for P. aeruginosa ved behandlingens afslutning (dag 28), og 75,2 % (n = 76) var fri for P. aeruginosa 1 måned efter behandlingens afslutning (dag 56). I alt 79 patienter, der gennemførte et 28-dages behandlingsforløb, og som ikke fik et yderligere antipseudomonalt antibiotikum i løbet af behandlingsperioden, kunne evalueres 6 måneder efter behandlingens afslutning; af disse var 58,2 % (n = 46) fortsat fri for P. aeruginosa i hele denne periode.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udskudt forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Cayston i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population hos cystisk fibrosepatienter med lungeinfektion/kolonisering med Pseudomonas aeruginosa (se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug).