3.1 CCL2
CCL2/CCR2-signalering er bedst kendt for sin rolle i reguleringen af rekruttering og polarisering af makrofager under inflammation. CCL2 regulerer cellulær adhæsion og kemotaxi af makrofager gennem aktivering af β1-integritiner og p38MAPK-signalveje (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). Længerevarende signalering i makrofager fører til: aktivering af β-arrestin, receptorinternalisering og nedregulering af signalering (Aragay et al., 1998). Disse mekanismer forlænger inflammation i normale væv. I mange kræfttyper er overekspression af CCL2 eller tilstedeværelse af genvarianter forbundet med rekruttering af makrofager og dårlig patientprognose. I ovariecancer, bugspytkirtelcancer og ikke-småcellet lungekræft korrelerer CCL2-proteinekspression og makrofagrekruttering dog med gunstig overlevelse (tabel 8). Mens CCL2 binder promiskuelt til CCR1-5, binder det med særlig høj affinitet til CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), hvis prognostiske betydning er blevet mindre godt undersøgt (tabel 10). Der er nogle få fælles udtryksmønstre. F.eks. er CCL2- og CCR2-polymorfismer blevet påvist i Her2 + brystkræft, prostatakræft og nyrekræft, som korrelerer med øget risiko for udvikling af kræft (tabel 6 og 7). Disse undersøgelser tyder på en vigtig prognostisk betydning for CCL2- og CCR2-koekspression i kræft.
Dyreundersøgelser tyder på en tumorfremmende rolle for CCL2-signalering i visse typer kræft. CCL2 knockout eller behandling med CCR2-antagonister i dyremodeller hæmmer progression af HCC (Li, Yao, et al., 2015). I prostatacancer hæmmer CCL2-neutraliserende antistoffer vækst og progression af xenografts og reducerer rekruttering af makrofager til den primære tumor (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). I brystkræft viser Her2/neu-transgene mus med mangel på CCL2-ekspression en længere latenstid for tumorudvikling (Conti, Dube, & Rollins, 2004). I mus, der bærer xenografts af brysttumorer, mindsker behandling med CCL2-neutraliserende antistoffer tumorvækst og metastase, hvilket er forbundet med nedsat angiogenese og rekruttering af M2-makrofager (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). Monocytrekruttering og M2-polarisering reguleres af CCL2/CCR2-signalering gennem MAPK-veje (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 kan også fungere sammen med CCL3 og CCR1 for at regulere rekruttering af makrofager under brystmetastase (Kitamura et al., 2015). I melanom- og bugspytkirtelmusmodeller hæmmer siRNA knockdown CCL2 eller antistofneutraliseringer rekruttering af dendritiske celler og Tregs og mindskede tumorvækst og metastase (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Disse undersøgelser tyder på, at CCL2 fremmer tumorprogression gennem rekruttering og aktivering af flere immuncelletyper.
Mens CCL2-rekruttering af makrofager er en veletableret mekanisme til regulering af tumorudvikling og -progression, tyder nye undersøgelser på, at CCL2 signalerer til kræftceller. I cellekulturundersøgelser fremmer behandling med CCL2 rekombinante proteiner proliferation af prostatakræftceller og hæmmer autofagisk celledød gennem AKT-signalering, hvilket øger ekspressionen af survivinproteiner (Zhang et al., 2010). CCL2-signalering i brystkræftceller aktiverer ikke AKT, men aktiverer p42/44MAPK- og Smad3-veje gennem G-proteinafhængige mekanismer, hvilket resulterer i øget RhoA-ekspression (Fang et al., 2012). Desuden øger CCL2 mammosfæredannelsen i visse brystkræftcellelinjer, hvilket indikerer en rolle i reguleringen af kræftstamcellefornyelsen. Ud over apoptose er CCL2-ekspression vigtig for brystkræftcellers overlevelse ved at hæmme nekrose og autofagi (Fang et al., 2015), hvilket indikerer, at CCL2 regulerer overlevelsen gennem modulering af forskellige former for programmeret celledød. Disse undersøgelser tyder på, at CCL2-signalering modulerer kræftcellers overlevelse, vækst og invasion. En oversigt over kendte CCL2-veje i kræftceller er vist i fig. 4.
I nogle tilfælde kan CCL2 også undertrykke tumorprogression. CCL2-overekspression i tarmkræftceller eller gliosarkomceller fra rotter hæmmer tumorudvikling i immunkompetente mus og er forbundet med rekruttering af M1-makrofager på injektionsstedet (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 er også forbundet med rekruttering af M1-makrofager i visse dyremodeller af HCC (Tsuchiyama et al., 2008). I en B16-melanommodel medierer CCL2/CCR2-signalering rekruttering af γδ T-celler, som udtrykker IFN-γ og er cytotoksiske over for kræftceller (Lanca et al., 2013). Ved brystkræft har en undersøgelse vist, at neutrofile aktiveres af CCL2 i den primære tumor og bliver cytotoksiske over for metastaserende celler i lungen, hvorved de hæmmer udsåning (Granot et al., 2011). Disse undersøgelser tyder på, at CCL2 undertrykker tumorprogression gennem rekruttering af immunceller på en kontekst- og vævsafhængig måde.