For at gennemgå den seneste forskning og behandlingserfaringer i forbindelse med C. diff mødtes en gruppe af førende specialister i infektionssygdomme fra hele verden for nylig i San Francisco. Disse eksperter tilbød en række forskellige perspektiver fra kliniske miljøer i USA, Canada og Den Europæiske Union vedrørende patofysiologi, sygdomsepidemiologi, gentagelse, forebyggelse, standardiseret incidensrapportering, behandling og udsigter for fremtidig behandling.
Den antibiotiske forbindelse
C. difficile-associeret sygdom (CDAD) udløses ofte af brugen af antibiotikabehandling, som kan forstyrre den normale balance i tarmfloraen, hvilket gør det muligt for C. diff-bakterien at trives. Som følge heraf er den første interventionsstrategi ved behandling af C. diff. infektion at stoppe behandlingen med antibiotika. Så meget som 23 til 30 procent af symptomatiske patienter bliver raske blot ved at suspendere den antibiotikabehandling, der forstyrrer balancen af floraen i tyktarmen.
Hvis diarréen fortsætter på trods af stop af antibiotika, eller hvis diarréen er alvorlig, behandles patienter med C. diff med antibiotika, herunder metronida-zole eller oral vancomycin. C. diff-infektion er således karakteristisk som et af de få sundhedsproblemer, der både er forårsaget af og behandles med antibiotikabehandling. Metronidazol anvendes som første behandlingsforløb og til mere moderate tilfælde af C. diff-infektion. Vancomycin, en kraftigere behandling, ordineres normalt til mere alvorlige tilfælde.
Eksperter er enige om, at de nuværende standarder for behandling af CDAD kan forbedres. For tidligt ophør af antibiotikabehandling kan resultere i persistens af den oprindelige infektion, f.eks. lungebetændelse. Da kun et mindretal af patienterne oplever en opløsning af CDAD, når antibiotika stoppes, vil de fleste patienter, der diagnosticeres med CDAD, også kræve behandling med metronidazol eller vancomycin. Ved begge behandlinger af CDAD med metronidazol eller vancomycin er der desuden mellem 10 % og 20 % af patienterne, der ikke reagerer på sygdommen. Desuden udvikler 15 procent til 21 procent af de patienter, der reagerer, tilbagefald af diarré (recidiv), oftest inden for en uge til en måned efter behandlingen af CDAD. Nyere undersøgelser har vist, at svarprocenterne på metronidazolbehandling er faldende, og recidivprocenterne er højere end tidligere observeret.
Selv om behandling med vancomycin har tendens til at resultere i lavere fejlprocenter, har eksperter udtrykt bekymring for, at overforbrug af vancomycin kan fremme udvælgelsen af vancomycin-resistente bakterier, dvs.dvs. udvælgelse af superbakterier, især vancomycinresistente enterokokker (tarmstreptokokker) og stafylokokker (stafylokokker).
Men selv om C. diff-bakterien fortsat er følsom over for både metronidazol og vancomycin, er resistens over for almindeligt anvendte antibiotika som cipro-floxacin (en fluoroquinolon) og clindamycin stigende. Forskere har for nylig identificeret en ny epidemisk stamme af C. diff, kendt som NAP1/ B1 eller PCR-ribotype 027, som producerer 20 gange mere toksin i reagensglas end andre stammer. Denne nye stamme har vist sig at være resistent over for de nyere fluorokinoloner, gatifloxacin og moxifloxacin, og overforbrug af disse kinoloner har vist sig at være forbundet med udbrud af CDAD.
Mens CDAD næsten udelukkende er forbundet med tidligere antibiotikaeksponering, er der for nylig rapporteret om patienter, der udvikler CDAD uden antibiotikaeksponering, hvilket antyder, at C. diff-bakterien er mere virulent og kan forårsage sygdom på trods af en intakt og formodentlig sund tarmflora.
To nylige undersøgelser fra den samme General Practice Research Database i Det Forenede Kongerige giver et eksempel herpå. I disse undersøgelser rapporterede kun mellem 37 procent og 55 procent af patienterne med symptomatisk C. diff-infektion, at de var blevet behandlet med antibiotika inden for de foregående 90 dage. Selv om det er muligt, at nogle af disse patienter kan have modtaget udokumenteret antibiotikabehandling, viser disse resultater, at tidligere antibiotikaeksponering måske ikke er universelt gyldig som en forudsætning for at udvikle CDAD. Overvågning i lokalsamfundet og på hospitaler med henblik på at diagnosticere CDAD kan kræve testning uden hensyntagen til en historie om tidligere antibiotikaeksponering.
Andre risikofaktorer
Ud over spørgsmålet om tidligere antibiotikaeksponering kan klinikere identificere flere andre potentielle risikofaktorer i forbindelse med C. diff-infektion. Den tilsyneladende stigning i tilfælde af CDAD, der er erhvervet uden for hospitalsmiljøer, har henledt opmærksomheden på risikoen blandt beboere på plejehjem og andre faciliteter med udvidet pleje. Personer på 65 år og derover er særligt sårbare over for C. diff-infektion, og sandsynligheden for infektion øges eksponentielt, når ældre patienter behandles med antibiotikabehandling og udsættes for miljøer, hvor C. diff er udbredt. I en undersøgelse udviklede 7,4 procent af patienter over 90 år, der blev behandlet i hospitalsmiljøer, hvor C. diff var kendt for at være til stede, CDAD, og 14 procent af disse patienter døde som følge af infektionen.
På nuværende tidspunkt er interaktionen mellem C. diff-bakterien og kroppens immunforsvar dårligt forstået. Størstedelen af de patienter, der har indtaget sporer af C. diff, forbliver raske. Det er blevet vist, at patienter, der udvikler antistoffer mod C. diff, efter at bakterien er til stede i tarmen, er mindre tilbøjelige til at udvikle CDAD. Mens de fleste tilfælde af CDAD er milde til moderat alvorlige, er det ikke klart, hvorfor nogle tilfælde er fulminante, hvilket resulterer i hurtig udvikling til alvorlig og dødelig sygdom. Desuden er overgangen fra mild sygdom til dødelig infektion uforudsigelig. Alder, immunrespons, type antibiotikaeksponering, kemoterapi mod kræft, stammeforskelle i toksinproduktion, forsinkelser i diagnosticering og behandling menes at være faktorer, der påvirker udfaldet af infektionen. Faktorer, der fører til tilbagefald af CDAD, er heller ikke velforstået på nuværende tidspunkt; vedvarende ubalance af de normale tarmbakterier mistænkes for at være en af mange mulige årsager til tilbagefald. Det er velkendt, at sporerne af C. diff. persisterer i tyktarmen efter en vellykket behandling af diarréen.
Selv om mange af disse patienter på sygehuse og i plejeboliger ikke vil udvikle CDAD, kan de bidrage til spredning af C. diff. sporer i miljøet. På enhver afdeling, hvor patienter er smittet med C. diff, kan transmissionen fremmes i en proces, som specialister i infektionssygdomme kalder “aktivt sygdomspres”. Bakteriesporer spredes løbende af inficerede patienter mellem patienter eller via miljøet eller sundhedspersonalets hænder.
Som følge heraf kan der udvikle sig en virtuel “film” af C. diff-sporer på flere overflader i en patients omgivelser, især på badeværelser. Det relative niveau af miljøforurening er således en anden risikofaktor for infektion. Høje tilfælde af CDAD har en tendens til at opretholde status quo.
I øjeblikket er der mange mangler i forbindelse med sporing af CDAD-tilfælde og udbrud. Infektionen kan ikke indberettes til folkesundhedsorganer i de fleste lande. Desuden er standardtesten for CDAD, påvisning af C. diff.-toksiner i afføringsprøver, kun ca. 75 procent (+15 procent) nøjagtig. Derfor foretages der rutinemæssigt gentagne test af stærkt mistænkte tilfælde. Langt de fleste mikrobiologiske laboratorier dyrker ikke for organismen og er i stedet alene afhængige af toksintestning. Det er nødvendigt at dyrke bakterien fra afføringsprøver for at bestemme stamme-typer og antibiotikaresistens hos C. diff-bakterier, hvilket er vigtige test, der er nødvendige for at kontrollere udbrud.
Eksperter er enige om, at præcis og konsekvent rapportering vil være afgørende for forebyggelse og kontrol af C. diff i de kommende år. I takt med at forekomsten af både hospitals- og samfundsinfektioner stiger, er der helt klart behov for en aktiv og præcis rapporteringspraksis i USA, Canada og EU-landene. Ohio er i øjeblikket den eneste amerikanske stat, der kræver obligatorisk indberetning af C. diff, og sundhedspersonale, administratorer og embedsmænd inden for folkesundhed betragter Ohio som et kritisk testtilfælde for obligatorisk indberetning. I Canada følger Manitoba og Quebec aktivt tilfælde, og der er foretaget flere stikprøveundersøgelser på deltagende hospitaler i Canada, men der foretages ikke nogen omfattende og løbende overvågning. For patienter på 65 år eller derover på hospitaler i Det Forenede Kongerige er der siden 2004 regelmæssigt blevet udtaget afføringsprøver med henblik på isolering og typebestemmelse af C. diff. Som følge heraf bliver hospitaler i Det Forenede Kongerige kategoriseret i henhold til stamme-specifikke analyser, men det er endnu uvist, om og hvordan dette vil påvirke offentlighedens opfattelse af kvaliteten af behandlingen.
Strategier for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse
En øget bevidsthed om C. diff kan hjælpe klinikere, hospitalsadministratorer og embedsmænd inden for folkesundhed med at udvikle mere effektive forebyggende strategier til bekæmpelse af infektion. De idéer til sygdomsbekæmpelse, der blev præsenteret under rundbordsdiskussionen, varierede fra de komplekse (f.eks. omstrukturering af sygehusarkitekturen med henblik på at skabe flere private værelser for at forhindre smitteoverførsel) til de grundlæggende (f.eks. hyppigere håndvask og barriereforebyggende forholdsregler for sundhedspersonale og patienter).
Samlet set er eksperterne enige om, at sidstnævnte strategi, der kræver øget opmærksomhed på personlig hygiejne, er den mest praktiske metode til at kontrollere spredningen af C. diff-infektion. Da den primære smittevej synes at være via sundhedspersonalets og patienternes hænder og mellem patienterne via fælles faciliteter, anses grundig håndvask med vand og sæbe og konsekvent brug af barrierer som f.eks. handsker af mange eksperter i smitsomme sygdomme for at være de mest effektive foranstaltninger til sygdomsbekæmpelse. Hurtig isolation af diarrépatienter i afventning af resultaterne af afføringstoksintest er med til at reducere spredningen af organismen.
Da C. diff-sporer kan samle sig på overflader i kontaminerede miljøer, kan regelmæssig og grundig rengøring af patientværelser med de rette antibakterielle midler også være en effektiv modforanstaltning. I denne henseende bør personalet på hospitaler og institutioner for udvidet pleje være særligt opmærksomme på patienternes badeværelser, hvor bakteriesporer har tendens til at ophobes i de største koncentrationer. For at opnå de bedste resultater anbefaler eksperter brugen af blegemiddel i en fortynding på 1:10 i vand for at dræbe C. diff-sporer i miljøet.
Da CDAD næsten altid er forbundet med forudgående brug af antibiotika, opfordrer specialister i infektionssygdomme til strengere retningslinjer for ordination for at begrænse unødvendig og uhensigtsmæssig antibiotikabehandling. Begrænsning af overforbrug af de mest almindelige induktorer af C. diff (dvs. cefalosporinerne, clindamycin og for nylig kinolonerne) skulle hjælpe. Ny forskning i nye metoder til behandling af CDAD, herunder mere selektive antibiotika, der har mindre indvirkning på de normale tarmbakterier, anvendelse af ikke-antibiotika til at binde og neutralisere de toksiner, der produceres af C. difficile, eller neutralisering af toksiner ved hjælp af antistoffer, kunne bidrage til at vende den stigende sygdomsbølge i den nærmeste fremtid. Ikke-antibiotiske alternativer skulle reducere det selektive pres, der driver antibiotikaresistens.
Forbedrede og standardiserede metoder til rapportering og udveksling af oplysninger kunne også forbedre klinikeres evne til at reagere hurtigt og effektivt på fremtidige udbrud af CDAD. Rettidig handling er særlig vigtig i tilfælde af C. diff-infektion på grund af den uforudsigelige karakter af overførsel og sygdomsudvikling. Gennemførelsen af bredere rapporteringskrav for hospitaler og langtidsplejefaciliteter ville være en måde at øge bevidstheden om CDAD-problemer blandt læger og ledere af hospitaler og langtidsplejefaciliteter på. Mere stringente rapporteringsstandarder, der er rettet mod både incidens og sværhedsgrad af CDAD-tilfælde, kunne også gøre det lettere at identificere stærkt overførbare stammer af C. diff, der er kendt som “hyper-spredningsformer”. Omkostningerne ved obligatorisk C. diff-overvågning vil være et problem for allerede overbebyrdede sundhedssystemer, men kliniske laboratorier kan i samarbejde med statslige og provinsielle laboratorier og de offentlige sundhedsministerier levere de nødvendige medicinske oplysninger til at kontrollere truslen fra CDAD.
Flere forskningsområder
I fremtidig forskning opfordrer mange klinikere og forskere til at fokusere på den stigende brug af fluorokinolon-antibiotika, der som nævnt kan bidrage til resistens og selektion af visse C. diff-stammer, som i tilfældet med NAP1/B1. Den omfattende brug af protonpumpehæmmere (PPI’er), som også ændrer den normale balance i tarmfloraen, er et andet mål for yderligere klinisk undersøgelse. PPI’er, der anvendes i vid udstrækning til patienter med mavesår og andre GI-sygdomme, kan gøre det muligt for C. diff at overleve og trives i maven ved at stoppe produktionen af mavesyre, som under normale omstændigheder dræber mikroberne. Men det er endnu uvist, præcis hvordan PPI’er påvirker de intrakoloniske begivenheder, der fører til sygdom.
En bredere forståelse af stammevirulens i selve C. diff kunne også have en betydelig indvirkning på effektiviteten af forebyggelses- og behandlingsstrategier. Der er i øjeblikket ikke meget viden om sammenhængen, hvis der er nogen, mellem stammevirulens, sygdomsoverførsel og sygdomsværhedsgrad. Desuden er den sygdomsfremkaldende rolle, som toksinerne A og B i forbindelse med C. diff spiller, fastslået, men der er behov for yderligere forskning for at vurdere den rolle, som et binært toksin spiller hos mennesker.
Finalt konkluderer mange eksperter, at forekomsten af samfundsforårsaget CDAD bør overvåges nøje, især i de tilfælde, hvor udbruddet ikke er forudgået af antibiotikabehandling. Hvis denne tendens som mistænkt er stigende, kan det være nødvendigt med nye strategier inden for folkesundhedspolitik, offentlig bevidsthed, sygdomsforebyggelse og behandling.
Thomas J. Louie, MD, er fra University of Calgary, Department of Medicine and Microbiology and Infectious Diseases.