Er du sikker på, at patienten har central hypotyreose?
Sygdomme, der påvirker enten hypofysen eller hypothalamus, kan forårsage hypotyreose på grund af utilstrækkelig stimulering af thyrotropin (TSH) i en ellers normal skjoldbruskkirtel. Central hypothyreose (CH) kan være medfødt eller familiær på grund af genetiske defekter (mutationer af gener, der koder for hypothalamiske og hypofyse-transkriptionsfaktorer, TSH-beta-underenhed eller TRH-receptoren), men i de fleste tilfælde er den sporadisk som følge af hypothalamiske læsioner, hypofysetumorer, sædefødsel, ekstern hjernebestråling, Sheehan’s syndrom og andre årsager. CH kan optræde som et isoleret fund eller kan være forbundet med andre hypofysehormonmangler.
Transiente eller reversible former for CH kan observeres under ikkehyroidale sygdomme (NTI), hvor hypothalamisk TRH-syntese og feedback-sætpunkter kan nedreguleres for at resultere i central hypothyroidisme. Desuden kan genopretning efter thyrotoksicose efterfølges af en forbigående form for CH. Endelig kan mange lægemidler (herunder kokain, somatostatinanaloger, glukokortikoider, dopaminerge forbindelser og bexaroten) påvirke de neuroendokrine mekanismer for TSH-regulering for at frembringe en form for CH.
Patienter med central hypothyreose udviser normalt milde til moderate symptomer og tegn svarende til dem ved primær hypothyreose, hvilket omfatter træthed, forstoppelse, tør hud og vægtøgning. Desuden kan tilstedeværelsen af tegn og symptomer på andre hypofysehormonmangler maskere den underliggende CH. Arvelige former for CH er generelt forbundet med alvorlig neonatal debut og er kendetegnet ved typiske manifestationer af medfødt primær hypothyreose (gulsot, makroglossi, groft skrig, manglende trivsel, forsinket vækst, navlebrok og hypotoni). Hos patienter med transkriptionsfaktordefekter tyder tilstedeværelsen af kombinerede hypofysehormondefekter på tilstedeværelsen af CH i forbindelse med hypoglykæmi, binyrebarkinsufficiens, typiske kraniofaciale abnormiteter eller alvorlig væksthæmning.
I de fleste former for CH er tegnene og symptomerne imidlertid uspecifikke. Diagnosen opnås normalt på et biokemisk grundlag enten tilfældigt eller hos patienter under evaluering for hypothalamiske eller hypofyseforstyrrelser.
Hvad kan patienten ellers have?
Etiologien af sporadisk CH er ret heterogen, og følgende differentialdiagnoser bør overvejes:
-
invasive læsioner af hypothalamus eller hypofysen (kraniopharyngiomer, gliomer, meningiomer, hypofyse-makroadenomer og metastaser og tom sella)
-
iatrogene årsager (kraniekirurgi eller bestråling, lægemidler)
-
skader (hovedtraumer, sædefødsel)
-
infarkter
-
immunologiske sygdomme (lymfocytær hypofysitis)
-
infiltrative læsioner (sarkoidose, hæmokromatose, histiocytose X)
-
infektiøse sygdomme (tuberkulose, syfilis, mykoser)
-
idiopatiske former af ukendte årsager
Nøglelaboratorie- og billeddannelsestests
Kendetegnende for CH er lave serumniveauer af cirkulerende frit thyroxin (FT4) i det hypothyroide område i forbindelse med lave/normale serum-TSH-koncentrationer. Nogle patienter med CH med en overvejende hypothalamisk defekt kan have høje serum-TSH-niveauer, en potentielt misvisende diagnose, som kan forveksles med subklinisk primær hypothyreoidisme. Selv om serum-TSH-niveauerne kan være normale eller høje, er TSH biologisk inaktivt og kan ikke stimulere den thyreoideale TSH-receptor. Måling af serumniveauet af frit triiodothyronin (FT3) er meget upålideligt, da mere end 30 % af patienterne med CH har normale niveauer af dette hormon.
Måling af anti-thyreoidea autoantistoffer kan hjælpe med at skelne CH fra primær hypothyreose, da de vil være ikke påviselige hos patienter med CH.
Måling af forskellige parametre for perifer skjoldbruskkirtelhormonvirkning, såsom kønshormonbindende globulin, ferritin, knoglemarkører, serumlipider og andre, synes ikke at være diagnostisk anvendelige, da de mangler tilstrækkelig sensitivitet og specificitet til diagnosticering af hypothyreose.
På alle patienter med CH bør der foretages computertomografi (CT-scanning) eller MRT-undersøgelse (Magnetic Resonance Imaging) af hypothalamus-hypofyseområdet.
Dynamisk testning bør overvejes. TRH-testen (ikke tilgængelig i USA) kan være nyttig til at bekræfte mistanken om CH, selv om det kan være vanskeligt at skelne mellem tertiær (hypothalamisk) og sekundær (hypofyse) hypothyreose.
Håndtering og behandling af sygdommen
Målet med behandlingen af patienter med CH er at genoprette normale serumkoncentrationer af cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner ved at give erstatningslevo-thyroxin (LT4). LT4-erstatning titreres let hos patienter med primær hypothyreose ved måling af serum-TSH-niveauerne. Denne metode er imidlertid ikke anvendelig hos patienter med CH, selv om ikke-supprimerede serum-TSH-niveauer under LT4-behandling kraftigt tyder på underbehandling.
Måling af de frie thyroidhormoner i serum er den vigtigste faktor for en passende L-T4-behandling hos patienter med CH. Flere nyere artikler om substitutionsbehandling med LT4 hos patienter med CH har imidlertid skitseret nogle af problemerne med at opnå optimal erstatning. I en nyere undersøgelse identificerede Koulouri et al. patienter på deres hospital med hypothalamus-hypofyse-læsioner og stratificerede dem i høj- og lavrisikogrupper for at få CH. Serum FT4-værdierne i disse patientgrupper var generelt lavere end hos patienter med primær hypothyreose, der var tilstrækkeligt behandlet med LT4 (normal TSH).
De foreslår desuden, at FT4-niveauer på omkring 16 pmol/L (deres laboratoriereferenceområde er 9-25 pmol/L) kan udgøre et passende mål hos patienter, der behandles for CH. Endelig er det blevet foreslået at måle både serum FT3- og FT4-niveauerne. De fleste nuværende metoder til måling af FT3 er imidlertid upræcise og anvendes sjældent i forbindelse med opfølgning af patienter med CH. Evalueringen af kliniske og andre biokemiske indekser for perifer skjoldbruskkirtelhormonvirkning har også en begrænset rolle i overvågningen af LT4-behandling hos CH-patienter.
I patienter med risiko for kombineret hypofysehormonmangel (CPHD) skal potentiel samtidig central binyrebarkinsufficiens udelukkes, før LT4-behandling påbegyndes, på grund af risikoen for at fremskynde en binyrebarkskrise. Hvis binyrebarkfunktionen ikke kan vurderes før start af LT4, anbefales profylaktisk behandling med steroider. Behandling med LT4 bør påbegyndes med en lav daglig dosis (f.eks. 25 mcg/dag), især hos personer med langvarig hypothyreose, og bør forsigtigt titreres opad til den fulde erstatningsdosis. Dosis af erstatnings-LT4 kan være forskellig hos patienter med CPHD’er sammenlignet med patienter med CH.
For eksempel forstyrrer behandling med rekombinant humant væksthormon aktiviteten af hypothalamus-hypofyse-thyreoideaaksen og kan enten afsløre en tilstand af central hypothyreose eller gøre LT4-erstatningsbehandling utilstrækkelig. Desuden er behandlingsstrategierne forskellige mellem patienter med CH, der diagnosticeres i den neonatale periode, og patienter med CH, der diagnosticeres i den tidlige barndom. Behandlingen bør påbegyndes med fulde erstatningsdoser (10-15 mg/kg LT4) hos nyfødte for at minimere risikoen for hypothyreose i en kritisk periode af den neurologiske udvikling.
Sammenfattende bør LT4-substitutionsbehandling udføres hos patienter med CH med følgende overvejelser:
-
Start behandlingen først efter udelukkelse af binyrebarkinsufficiens
-
Fastsæt den endelige dosis på baggrund af alder og køn (ca. 1,4-1.7 mg/kg lgv) af patienten
-
Hold serum FT4-niveauerne i midten af det normale laboratoriereferenceområde
-
Opnyet vurdering af dosis af LT4 hos en patient med kombineret hypofysehormonmangel
-
Overvåg serum FT4-niveauer udtaget før daglig indtagelse af LT4-tabletter
-
Suspekt underbehandling, når TSH-niveauerne er >0.2 mU/L
-
I lande med jodmangel skal man overveje den mulige tilstedeværelse af en nodulær struma med autonom skjoldbruskkirtelhormonsekretion for at forhindre mulig LT4-overbehandling
Hvad er evidensen?/Referencer
Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. “2007 Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (I en serie på 84 patienter med alvorlig GH-mangel viser forfatterne, at 30 af dem blev hypothyreoidea under behandlingen med rekombinant hGH, hvilket bekræfter tidligere undersøgelser om emnet. De konkluderer, at GH-mangel kan maskere central hypothyreose, og at patienter med FT4-værdier i den nedre grænse af normalområdet bør behandles med LT4, inden GH-substitutionen påbegyndes.)
Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. “Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (I denne artikel understreger forfatterne, at FT4-måling utvivlsomt er den bedste indikator for central hypothyroidisme, men at den forbliver i det lave normalområde hos en betydelig del af patienterne. Desuden foreslår de, at tidsrelaterede fald i cirkulerende FT4-koncentrationer på mere end 20 % i forhold til basal FT4-værdierne kan indikere tilstedeværelsen af central hypothyreose.)
Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. ” Hyperplastisk hypofyse, høj serumglycoproteinhormon a-underenhed og variable cirkulerende thyrotropinniveauer som kendetegn for central hypothyroidisme på grund af mutationer i TSHβ-genet”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Selv om mutationer i genet, der koder for TSH-beta-underenheden, er sjældne, foreslås i denne publikation en række kliniske og biokemiske karakteristika for at nå frem til en præcis diagnose.)
Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. “1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (Ved vurderingen af, om L-T4-substitutionsbehandling er tilstrækkelig, synes både serum FT4- og TSH-niveauerne sammen med nogle biokemiske indekser for skjoldbruskkirtelhormonets virkning at være nødvendige for en mere præcis afdækning af over- eller underbehandlede patienter. Forfatterne foreslår, at niveauerne af cirkulerende FT4 holdes i midten af laboratoriernes referenceværdier.)
Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. “Rekombinant hGH-substitutionsbehandling og hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtelaksen hos børn med GH-mangel: hvornår skal vi være bekymrede for forekomsten af central hypothyroidisme?”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (I denne artikel viser forfatterne, at i modsætning til det, der er observeret hos patienter med multiple hypofysehormonmangler (MPHD), inducerer rhGH-substitutionsbehandling ikke central hypothyreose hos børn med idiopatisk isoleret GHD, hvilket yderligere støtter det synspunkt, at GHD hos børn med MPHD, ligesom hos voksne, maskerer tilstedeværelsen af central hypothyreose. Langsom vækst (på trods af tilstrækkelig rhGH-substitution og normale IGF-I-niveauer) er en vigtig klinisk markør for central hypothyroidisme, og derfor er en streng overvågning af skjoldbruskkirtelfunktionen obligatorisk hos behandlede børn med MPHD.)
Haugen, BR. “2009 Lægemidler, der undertrykker TSH eller forårsager central hypothyroidisme”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (En nyttig gennemgang af alle de lægemidler, der kan forstyrre den centrale regulering af skjoldbruskkirtelfunktionen.)
Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. “Diagnosticering og behandling af hypothyroidisme ved TSH-mangel sammenlignet med primær skjoldbruskkirtelsygdom: hypofysepatienter er i risiko for undererstatning med levothyroxin”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Ved hjælp af deres afdelings kliniske informationssystem identificerede forfatterne alle patienter med en diagnose af en hvilken som helst type hypofysetumor, som var blevet set i klinikken i løbet af en 2-årig periode. De inddelte patienterne i patienter med høj risiko og patienter med lav risiko for TSH-mangel baseret på tilstedeværelsen af makroadenom og/eller intervention ved kirurgi eller strålebehandling. Vi sammenlignede fT4-værdierne hos disse patienter med værdierne hos patienter med primær skjoldbruskkirtelsygdom i deres hypothyroide register inden for samme tidsrum, idet vi kun vurderede de prøver, der blev betragtet som euthyroide, hvor TSH var i normalområdet. Levothyroxin-doserne blev generelt underudskiftet hos hypofysepatienter sammenlignet med primær skjoldbruskkirtelsygdom, og dataene antyder, at nogle ubehandlede patienter faktisk var TSH-manglende)
LaFranchi, SH. “Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update”. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Dette er en opdateret gennemgang af LT4-erstatningsbehandling hos patienter med med medfødt primær eller central hypothyreose.)
Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. “Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Sekretionen af TSH med lav bioaktivitet hos patienter med central hypothyreose forklarer den manglende korrelation mellem immunreaktivt TSH og koncentrationer af frit skjoldbruskkirtelhormon og de manglende/forringede stigninger i frit skjoldbruskkirtelhormon efter akut stimulering af endogent TSH med TRH). Sekretionen af TSH-molekyler med nedsat bioaktivitet er en almindelig ændring hos patienter med hypothalamus-hypofyse-læsioner, der sammen med forringelsen af hypofyse-TSH-reserven bidrager til patogenesen af CH.)
Pfäffle, R, Klammt, J. “Hypofyse-transskriptionsfaktorer i ætiologien af kombineret hypofysehormonmangel”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (I denne gennemgang opsummerer forfatterne den seneste viden om de genetiske årsager til medfødt central hypothyreose i kombination med flere hypofysehormonmangler.)
Yamada, M, Mori, M. “Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (I denne gennemgang fokuserer forfatterne på forekomsten af CH og skjoldbruskkirtelhormonstatus, især serum TSH-niveauet i hver enkelt lidelse, og diskuterer passende behandling.)