Mekanismerne for neurale skader ved cerebral malaria er dårligt forstået. Selv om patogenesen af cerebral malaria er ufuldstændigt forstået, kan en indsigt i den give ledetråde til mekanismerne for hjerneskade. Desuden har beskrivelser af de prognostiske faktorer for neurokognitive følgevirkninger og postmortale undersøgelser givet en vis forståelse. Tre observationer rejser imidlertid følgende spørgsmål: 1) hvordan kan en stort set intravaskulær parasit forårsage så meget neuronal dysfunktion? 2) på trods af det store antal parasitter i hjernen hos de fleste patienter, hvorfor er koma så hurtigt reversibelt med behandling og med meget lidt påviselig vævsnekrose? og 3) på trods af lignende præsentation, hvorfor har nogle børn et dårligt neurologisk resultat, mens andre forbedres med næsten ingen underskud?
Et grundlæggende problem i vurderingen af cerebral malariapatogenese er den relative mangel på patologiske eller fysiologiske data om CNS hos mennesker. Da invasiv testning af hjernevæv ikke er sikker, stammer de tilgængelige data i vid udstrækning fra obduktionsundersøgelser. Disse undersøgelser har imidlertid en begrænset stikprøvestørrelse og kan ikke behandle potentielle forskelle hos overlevende patienter sammenlignet med patienter, der dør. På grund af denne begrænsning er størstedelen af patogeneseundersøgelserne blevet udført i dyremodeller, især murinmodeller med C57BL/6- eller CBA-mus, der er inficeret med P. berghei ANKA. Selv om de har givet et væld af oplysninger, tyder vigtige forskelle i det, man ved om patogenese hos mennesker sammenlignet med mus, på, at en direkte ekstrapolering af resultaterne til human cerebral malaria måske ikke er hensigtsmæssig (19).
Parasitsekventering i hjernen
Parasitsekventering i cerebral mikrovaskulatur menes at være en central faktor i patogenese og de deraf følgende patofysiologiske ændringer i vævet omkring de sekventerede parasitter, hvilket kan forklare, hvorfor en intravaskulær parasit kan forårsage neurale dysfunktioner, og hvorfor nogle patienter kan have et dårligt resultat. Der er tydeligvis andre faktorer, fordi sequestration også observeres hos patienter, der dør af andre komplikationer af falciparum-malaria (20).
Sequestration skyldes adhærens af pRBC’er til endothelforingen (cytoadhærens) ved hjælp af parasitafledte proteiner, der er eksponeret på erytrocytoverfladen (21). En gruppe af parasitantigener, herunder Plasmodium falciparum erythrocytmembranprotein-1 (PfEMP-1), formidler binding til værtsreceptorer, hvoraf intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) er det vigtigste, og hvis ekspression er opreguleret i områder, der støder op til sequesterede parasitter. Den sequesterede parasitmasse øges yderligere, når adhærente erytrocytter agglutinerer med andre pRBC’er, danner rosetter med ikke-parasiterede erytrocytter eller bruger trombocytmedieret klumpning til at binde sig til hinanden. Sequestreringen forringer perfusionen og kan forværre komaen ved hypoxi. Desuden nedsættes pRBC’ernes evne til at deformere sig og passere gennem mikrovaskulaturen (22). Derfor kan hypoxi og utilstrækkelig vævsperfusion være vigtige patofysiologiske hændelser. Selv om der kan forekomme en kritisk reduktion i tilførslen af metabolitter (ilt og glukose), er det hos de fleste børn usandsynligt, at der opstår en betydelig neuralvævsnekrose, fordi komaen hurtigt er reversibel med specifik antimalariabehandling. I tilstedeværelse af øget metabolisk efterspørgsel, som f.eks. under kramper og feber, er risikoen for neurale skader imidlertid større og kan være værre, hvis patienten er hypoglykæmisk (23), eller hvis blodgennemstrømningen er yderligere kompromitteret af intrakraniel hypertension (24).
Cytokiner, kemokiner og excitotoksicitet
Cytokiner og kemokiner spiller en kompleks rolle i patogenesen og har både beskyttende og skadelige virkninger. Parasitantigener, der frigives ved skizogoni, udløser frigivelse af både pro- og antiinflammatoriske cytokiner. Selv om balancen mellem disse mediatorer er afgørende for parasitkontrollen, er deres rolle i patogenesen for neuronal skade uklar. TNF, det mest omfattende undersøgte cytokin i cerebral malaria, opregulerer ICAM-1-ekspressionen på det cerebrale vaskulære endothel, hvilket øger cytoadhæsionen af pRBC’er. I nærheden af områder med sekvestrering er der en øget lokal syntese. Tidspunktet for dette er vigtigt, da TNF tidligt i sygdomsforløbet kan være beskyttende, men langvarige høje niveauer bidrager til komplikationer (25). TNF er også involveret i reguleringen af synaptisk transmission (styrke, skalering og langtidspotentiering) (10). Således kan cytokinmedierede synaptiske ændringer bidrage til syndromet ved cerebral malaria. På trods af TNF’s fremtrædende rolle i patogenesen formåede pentoxifyllin, som nedsætter makrofagernes TNF-produktion (26,27), og MAb mod TNF (28) ikke at reducere dødeligheden.
Flere andre cytokiner og kemokiner er vigtige, og især interleukin (IL)-1b, IL-6 og IL-10 (29), men lave niveauer af kemokinet RANTES er uafhængigt forbundet med dødelighed (30). NO’s rolle er kontroversiel. Sammenhængen mellem NO-aktivitet og inducerbar NO-syntase og patogenese har været inkonsekvent (31,32). NO er involveret i værtsforsvar, opretholdelse af vaskulær status og neurotransmission og menes at være en effektor for TNF. Det foreslås, at inflammatoriske cytokiner opregulerer inducerbar NO-syntase i hjernens endothelceller, hvilket fører til øget NO-produktion. NO kan krydse blod-hjernebarrieren (BBB), diffundere ind i hjernevævet og forstyrre neurotransmissionen og kan derfor delvis være ansvarlig for den reversible koma (33).
Andre inflammatoriske produkter såsom metabolitterne i kynureninvejen – kinolin- og kynurensyre – kan også være vigtige i patogenesen. Quinolinsyre er en NMDA-receptoragonist og et excitotoxin. Det forårsager kramper i dyremodeller af hjernesygdomme, mens kynurensyre er en antagonist og generelt anses for at være neuroprotektiv. Excitering af kinolinsyre kan bidrage til kramper ved hjernemalaria. Hos børn er der graduerede stigninger i koncentrationen af cerebrospinalvæske (CSF) på tværs af udfaldsgrupper af stigende sværhedsgrad (34), selv om der hos voksne var øgede niveauer forbundet med nedsat nyrefunktion (35). På grund af NMDA-receptorernes rolle i modulering af neurotransmission og som agonister kan høje niveauer af quinolinsyre have langsigtede skadelige virkninger på den kognitive funktion.
Endothelskader, apoptose, BBB-dysfunktion og intrakraniel hypertension
Cytoadhærens af pRBC’er til endothelet indleder en kaskade af begivenheder, der begynder med transkription af gener involveret i inflammation, celle-til-celle-signalering og signaltransduktion, hvilket resulterer i endothelaktivering, frigivelse af endotheliale mikropartikler (EMP’er) og apoptose af værtsceller (36). Der er udbredt endothelaktivering i kar, der indeholder pRBC’er, og sammenlignet med andre komplikationer af falciparum-malaria ses betydelige stigninger i cirkulerende EMP’er hos patienter i koma (37). Desuden forårsager interaktioner mellem pRBC’er og trombocytter (som producerer trombocytmikropartikler) yderligere skade på endothelcellerne gennem en direkte cytotoksisk virkning (38). Reparation af det skadede endotel er også forringet, da der ikke mobiliseres tilstrækkeligt med cirkulerende endotheliale progenitorceller (39), og plasmaniveauerne af endotelregulatorer, angiopoietin-1 og angiopoietin-2, er ændret (40).
I murine modeller observeres apoptose først i endothelceller og derefter i neuroner og glia (41); stimulus er pRBC’ernes kontakt med endothelet (42) (Fig. 1) (Fig. 1). Der sker en ophobning af aktiverede/effektorer CD8-lymfocytter. Apoptose kan induceres gennem en perforin-afhængig proces, fordi cerebrale symptomer ikke ses i perforin-deficiente modeller, men kun i vildformer, der viser store stigninger i perforin mRNA (43). Der er beskrevet fire mønstre af axonal skade: enkelte axoner, diffuse eller mere fokale parenkymale pletter og neuronale cellekroppe (44), og axonal skade korreleret med plasma-laktat og dybden af koma. Axoner hos børn synes at være mere modtagelige for skader, fordi medianværdien af det mikrotubuli-associerede protein tau i CSF er 3 gange højere end hos voksne (45). Den øgede modtagelighed for skade kan forklare den højere prævalens af følgesygdomme hos børn.
Forandringer i og omkring et cerebralt mikrovæksel med sequesterede Plasmodium falciparum-parasitter. Et skematisk diagram, der viser forandringer i og omkring et cerebralt kar med sequestreret pRBC’er. Cytoadhærens af parasiterede erytrocytter til endothelcelleforingen og sequestreringen af parasiterede og ikke-parasiterede celler i den cerebrale kapillær eller postkapillære venule indleder en inflammatorisk proces, endothelaktivering, frigivelse af EMP’er og apoptose i det udsatte område. På stedet for cytoadhærens er BBB muligvis forstyrret, og der er et øget inflammatorisk respons i det perivaskulære område med øget frigivelse af proinflammatoriske cytokiner.
Perivaskulære makrofager omkring kar med parasitter udtrykker receptorer såsom sialoadhesin, der normalt kun er til stede, hvis der har været kontakt med plasmaproteiner (46). Selv om forstyrrelser på steder med sekvestreringssteder kan udsætte neuroner for plasmaproteiner, er der ikke set signifikant lækage af plasmaproteiner i perivaskulære rum (47). På trods af dette er intrakraniel hypertension almindelig hos afrikanske børn; op til 40 % af børn med dyb koma har hjernesvulst på computertomografiske scanninger (48). BBB-dysfunktion kan bidrage til hypertensionen, selv om øget cerebralt volumen kan være forårsaget af sequestration og øget cerebral blodgennemstrømning fra kramper, hypertermi eller anæmi.
Intrakraniel hypertension reducerer det cerebrale perfusionstryk, næringsstof- og ilttilførsel og kan føre til global iskæmisk skade, herniation, hjernestamkompression og død (24,49). Iskæmisk skade ses på akut computertomografi, og skadesmønstret er i overensstemmelse med en kritisk reduktion i perfusionstrykket (48). Rekonvalescent scanninger hos disse patienter viser cerebral atrofi. Mange børn med svær hypertension udskrives med spastisk quadriplegi og efterfølgende svær indlæringsvanskelighed (24).
Cerebral blodgennemstrømning og perfusion
Patienter med cerebral malaria har en øget cerebral blodgennemstrømning. Denne stigning er sandsynligvis et adaptivt svar på et højt et metabolisk behov for at matche ilt- og næringsstoftilførslen til kravene, fordi den jugularbulbvenøse iltmætning forbliver inden for normalområdet (50). Nylige undersøgelser af nethinden har imidlertid givet beviser for nedsat lokal perfusion (51,52). I øjet observeres der flere diskrete områder (100-1000 μm) med hvidtning af nethinden hos de fleste børn med cerebral malaria. Disse områder har nedsat kapillærperfusion ved fluoresceinangiografi (51), Figur 2. Fysiologisk set er nedsat lokal perfusion forbundet med en unormal elektroretinografi (52). Hvis nethinden afspejler begivenhederne i hjernen, kan en lignende obstruktion være til stede i hjernen, og koma ved cerebral malaria kan delvis være et resultat af underperfusion i flere, men små områder af hjernen. Da de berørte områder af hjernen er små, er der ved tidlig behandling og hurtig afhjælpning af obstruktionen minimal vævsnekrose, og hurtig genoprettelse af perfusionen kan forklare den næsten fuldstændige genoprettelse af den neurologiske funktion hos de fleste patienter. Udsættelse for hypoxi efterlader dog stadig mange børn med subtile (f.eks. kognitive) underskud. Hos dem, der dør eller udvikler alvorlig hjerneskade, kan den sequesterede masse være større, blodgennemstrømningsobstruktionen ikke let omvendt, og hypoxisk og iskæmisk skade mere udbredt (53).
Retinale forandringer og fluoresceinangiografi hos et barn med cerebral malaria. Dag 1 (indlæggelse er d 0): (A) Fundusfotografi i farve af et barn med cerebral malaria; flere retinale blødninger er synlige. Ingen større ændringer i forhold til indlæggelsen. (B) Fluorescein-angiografi viser flere områder med retinal nonperfusion. Disse er mere tydeligt afgrænset end ved d 0 (indlæggelse). (C) Ved højere forstørrelse og senere i angiografiforløbet er der en let lækage omkring grænsen mellem de perfunderede og ikkeperfunderede zoner. Lækagen kan tyde på en dysfunktion af blod-retina-barrieren. Koma på dag 3: (D) Der er kun få ændringer i udseendet i forhold til d 1. (E) Men der er betydelig genopretning i de ikke-perfusionerede områder. (F) Ved højere forstørrelse og senere i angiografikørslen observeres der stadig lækage af fluorescein fra reperfunderede kapillærer og kapillærer, der tidligere lå på grænsen til nonperfusion. Fotografier venligst udlånt af Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital og Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi.
Den regionale blodgennemstrømning kan også være ændret. I en transkraniel Doppler-undersøgelse var sonografiske abnormiteter forbundet med lateraliseringsunderskud hos seks ud af 11 børn, som udviklede alvorlige funktionsunderskud ved helbredelse (54), mens der hos patienter med svær intrakraniel hypertension blev observeret et lineært forhold mellem cerebralt perfusionstryk og blodgennemstrømningshastighed, hvilket tyder på, at autoreguleringen var forringet. Desuden sås sonografiske træk, der tyder på progressiv intrakraniel hypertension, hos nogle, som senere døde.
Kramper
Plasmodium falciparum er epileptogen, og risikoen for kramper stiger med parasitæmien (55). Krampeanfald er et almindeligt træk ved cerebral malaria hos børn; >80% indlægges med kramper, og kramperne gentager sig hos 60% under indlæggelsen (56). I andre modeller beskrives irreversible neuronskader efter langvarig anfaldsaktivitet; inden for få dage ses ødem på MRT (57), men med tiden erstattes dette af lokal atrofi og gliose (58). Der er imidlertid ikke enighed om, hvorvidt anfald forårsager hjerneskaden eller er en manifestation af en skadet hjerne (59,60). Selv om profylaktiske antikonvulsiva ved traumatisk hjerneskade (TBI) således forhindrede øjeblikkelig tilbagefald af anfald, reducerede de ikke risikoen for efterfølgende epilepsi (61). På samme måde reducerede højdosis profylaktisk Phenobarbital hos børn med cerebral malaria signifikant anfaldsrecidiv (62), men forbedrede ikke det kognitive resultat (63). I denne undersøgelse var profylaktisk phenobarbital imidlertid forbundet med øget dødelighed (som følge af åndedrætsdepression), og undersøgelsen af kognitive resultater omfattede kun halvdelen af den oprindelige kohorte. Det sandsynlige scenarie er, at hjerneskaden er forårsaget af det anfaldsudløsende skadelige stof. Langvarige anfald kan forværre denne skade og sætte en ond cirkel af neurale skader og flere anfald i gang.
Dybde, varighed og årsag til koma
Det er blevet foreslået, at cerebral malaria ikke er et enkelt homogent syndrom, men snarere fire forskellige grupper: en forlænget postiktal tilstand, skjult status epilepticus, alvorlig metabolisk derangement og et primært neurologisk syndrom (64). Den femte gruppe kan være patienter med falsk cerebral malaria, hvor komaen har andre årsager, og parasitæmien er tilfældig (8).
Patienter med forlænget postiktal tilstand har koma sekundært til anfald, genvinder bevidstheden inden for 6 timer og har en god neurologisk bedring. Selv om anfaldene er forskellige fra simple febrile anfald, kan de samme risikofaktorer være på spil. På den anden side har personer med konverteret status epilepticus koma efter langvarige anfald. De fysiske tegn på anfaldsaktivitet er ofte så minimale, at de måske ikke kan genkendes. Hvis man ikke opdager tilstanden, kan det være katastrofalt, fordi disse patienter er hypoxiske og hyperkarboniske på grund af hypoventilation og har risiko for aspiration. Det neurokognitive resultat kan afhænge af, hvor længe anfaldene har varet.
Patienter med alvorlige metaboliske derangementer kan genvinde bevidstheden et par timer efter genoplivning. Nedsat bevidsthed er et sekundært fænomen i forbindelse med et ugunstigt miljø. Igen kan længerevarende perioder med enten hypoglykæmi eller acidose forårsage neuronal dysfunktion eller død, og resultatet kan afhænge af varigheden af eksponeringen hos de overlevende.
Døden og de neurologiske følgevirkninger kan skyldes forskellige mekanismer. Hos børn fra Gambia var neurologiske følgevirkninger forbundet med gentagne kramper og med dyb og langvarig koma, mens døden var forbundet med hypoglykæmi og acidose, hvilket tyder på, at de fleste tidlige dødsfald ved cerebral malaria kan skyldes en overvældende metabolisk derangement (65). En tidlig korrektion af disse forstyrrelser kan give tid til endelig behandling. Nylige fase II-forsøg med albumin som genoplivningsvæske har understøttet denne påstand (66) og har ført til det igangværende forsøg med væskeudvidelse som understøttende terapi for meget syge børn på flere afrikanske hospitaler.
Patienter med et primært neurologisk syndrom præsenterer sig med anfald ofte uden alvorlige metaboliske forstyrrelser og har det dårligste neurokognitive resultat. De er ikke alvorligt anæmiske, og komaen fortsætter i 24-48 timer langt ud over opløsningen af anfaldene. Intrakraniel hypertension er almindelig. Koma kan være en primær konsekvens af intrakraniel sequestration af malariaparasitter.
Patogenese af nogle specifikke funktionsnedsættelser
Kognitive følgevirkninger.
I en prospektiv undersøgelse blev langvarig kognitiv svækkelse beskrevet hos 25 % af børnene (18). Retrospektive undersøgelser havde dokumenterede satser på 14-24% (17,67). Risikofaktorer for kognitiv svækkelse omfattede hypoglykæmi, kramper, dybde og varighed af koma og hyporefleksion (18,23,67,68). Kun én undersøgelse har undersøgt immunopatogenese af kognitiv svækkelse (29). I denne undersøgelse korrelerede serumniveauer af flere cytokiner og kemokiner ikke med nedsat funktionsevne 6 måneder efter udskrivelsen, men CSF-niveauer af TNF korrelerede med arbejdshukommelse og opmærksomhed, hvilket tyder på, at forhøjede niveauer af TNF i CNS påvirker det kognitive resultat på lang sigt negativt. Den sparsomme litteratur om risikofaktorer for kognitiv svækkelse understreger behovet for yderligere undersøgelser på dette område.
Tale- og sprogforstyrrelser.
Cerebral malaria er en førende årsag til erhvervet sprogforstyrrelse i troperne; 11,8 % af de overlevende børn har mangler især i ordforråd, receptiv og ekspressiv tale, ordfinding og fonologi. De fleste mangler observeres i en undergruppe af børn, hvoraf nogle har samtidige forringelser i nonverbal funktion, hukommelse eller opmærksomhed (69). Patogenesen er dårligt forstået; det er uklart, om sprogunderskuddene er en del af en global skade, eller om alvorlig malaria forårsager skade på specifikke sprogcentre. Undersøgelser med funktionel billeddannelse kan være nyttige til at afgrænse patogenesen.
Epilepsi.
Epilepsi udvikler sig hos ∼10% af de udsatte børn måneder til år efter eksponeringen (16), og den kumulative forekomst stiger med tiden (70). Selv om anfald ved cerebral malaria opstår i forbindelse med en febril sygdom, og mange har komplekse træk, er temporallappeepilepsi ualmindeligt; i stedet observeres der oftest generaliserede tonisk-kloniske og sekundært generaliserede anfald (71). Epilepsiens patogenese er dårligt forstået, selv om den kan være en konsekvens af fokal hypoxisk/iskæmisk skade i grænsezoneområder af hjernecirkulationen (56,72) eller global iskæmisk skade (48,72).
Nyere koncepter for epileptogenese opstiller den hypotese, at der hos patienter, der udsættes for hjerneskade, kan udvikles flere områder af hyperexcitable netværk med hver sin anfaldssandsynlighed og uafhængige udladninger i hjernen. Kliniske anfald kan opstå, når disse udladninger samler sig og involverer en større del af den omgivende normale hjerne (73). Dette begreb er blevet undersøgt i dyremodeller og hos patienter med hårdfør epilepsi i tindingelappen, hvor der er omfattende neurale celletab, gliose, axonal spiring og dannelse af nye synapser i hippocampus. Overlevende neuroner og glia udtrykker gener, der koder for ionkanaler og receptorer – ændringer, der menes at være ansvarlige for de ændrede fysiologiske egenskaber i den skadede region (74). Hvis konceptet er sandt, kan hypoxisk/iskæmisk neural skade i områder uden perfusion være den tilfældige mekanisme.
Adfærd og neuropsykiatriske lidelser.
Hos børn omfatter adfærdsproblemer uopmærksomhed, impulsivitet og hyperaktivitet, adfærdsforstyrrelser og forringet social udvikling. Obsessiv, selvskadende og destruktiv adfærd er også observeret (17,55) (Richard Idro, personlige observationer). Symptomerne udvikler sig 1-4 måneder efter eksponeringen, og patogenesen er uklar. Hos voksne udvikles det neurologiske postmalariasyndrom (tabel 1), efter at parasitterne er blevet fjernet (75). Patogenesen er også uklar. Der er behov for prospektive undersøgelser for at beskrive disse problemer klart, undersøge patogenesen og iværksætte terapeutiske undersøgelser.
Sammenfattende initierer cytoadhærens og sequestrering af pRBC’er i cerebral mikrovaskulatur lokal endothelskade og apoptose, inflammation, BBB-dysfunktion, hjernesvulst og intrakraniel hypertension. Sequestrering forringer den lokale perfusion og kan forårsage hypoxisk skade. De skadelige forstyrrelser og epileptogene parasitter forårsager anfald, som igen kan skabe en ond cirkel med hjerneskade og flere anfald. Alvorlige metaboliske forstyrrelser kan forværre skaden. Omfanget af hjerneskaden kan afhænge af årsagen til koma, graden af mikrovaskulær obstruktion og inflammatorisk respons, eksponeringens varighed, tilstedeværelsen af samtidige komplikationer som f.eks. chok samt tilgængelighed og hurtighed af indgreb. For at forbedre resultatet kan forskellige skademekanismer kræve separate indgreb.