Indtræden i politik
Fox blev skaffet en plads i parlamentet af sin far i 1768. To år senere blev han udnævnt til junior lord i admiralitetet, men opgav sit embede i februar 1772 for at han kunne være fri til at modsætte sig et lovforslag (senere Royal Marriage Act), der skulle forhindre ægteskaber mellem medlemmer af den kongelige familie, medmindre de var godkendt af kongen eller ratificeret af Privy Council. Han genindtrådte i regeringen den følgende december som junior lord of the Treasury, men kongen, der allerede ikke kunne lide ham for hans nylige opposition, beskyldte ham for ulydighed og afskedigede ham i februar 1774.
I forvejen ven af Edmund Burke, trak han naturligt ind i whig-gruppen og var inden længe deres accepterede leder i Underhuset. Han gik i opposition, netop da kontroversen med de amerikanske kolonier var ved at blive akut. Han mente, at premierminister Lord Norths koloniale politik var uretfærdig og undertrykkende, og han modsatte sig den med uhæmmet voldsomhed, men indrømmede senere, at den amerikanske krig var populær i England. Den række af katastrofer, som de britiske tropper blev udsat for i Amerika, og som kulminerede med kapitulationen af hæren under ledelse af Lord Cornwallis ved Yorktown (oktober 1781), bragte til sidst Norths regering til fald (marts 1782). Kongen måtte indkalde et whig-ministerium, hvoraf Lord Rockingham blev premierminister og Lord Shelburne (senere marquess of Lansdowne) kolonisekretær; Fox blev den første udenrigsminister i engelsk historie.
Fox mente fejlagtigt, at fredsforhandlingerne med amerikanerne hørte under udenrigsministerens kompetenceområde, og han ønskede at anerkende de tidligere koloniernes uafhængighed straks og betingelsesløst. Shelburne ønskede at tilbageholde denne anerkendelse, indtil fredstraktaterne med de europæiske lande, som Storbritannien også havde været i krig med, var klar til underskrift; og han fastholdt, at eftersom Amerikas uafhængighed endnu ikke var blevet formelt anerkendt, havde han som kolonisekretær ret til at føre forhandlingerne. Fox meddelte derfor sin hensigt om at træde tilbage (30. juni), men før han kunne gennemføre den, døde Rockingham (1. juli).
Da kongen tilbød premierministerposten til Shelburne, fastholdt Fox og hans venner, at det var op til dem, ikke til kongen, at vælge Rockinghams efterfølger. Dette var forfatningsstridigt; kongen havde den ubestridte ret til at vælge ministeren. Fox og nogle af hans venner trådte straks tilbage, men andre blev tilbage for at støtte Shelburne. Historikeren Sir George Otto Trevelyan beskrev Fox’ afvisning af at tjene under Shelburne som den fatale og uoprettelige fejltagelse i hans liv. Selv om hans mistanke mod Shelburne langt fra var grundløs, var den overdrevet; desuden var Shelburne i nogle henseender den mest oplyste statsmand i sin tid.