Chemodenervation for treatment of limb spasticity following spinal cord injury: a systematic review

Søgestrategi

Den elektroniske databasesøgning gav 415 artikler, hvoraf 58 var dubletter (Figur 1). Yderligere 13 artikler blev tilføjet ved scanning af referencelister. Efter gennemgang af titler og resuméer var der 58 artikler tilbage til detaljeret undersøgelse. I alt 19 artikler blev inkluderet i denne gennemgang efter anvendelse af inklusionskriterierne.

Studier

Ni studier undersøgte brugen af BoNT,26, 27, 28, 28, 29, 29, 30, 31, 31, 32, 33, 34 og 10 studier undersøgte phenol/alkohol35, 36, 37, 38, 38, 39, 39, 40, 41, 42, 43, 44 til behandling af spasticitet i SCI med kemodenervation. Litteratursøgningen identificerede ingen randomiserede eller ikke-RCT’er, der undersøgte håndtering af spasticitet i en stikprøvepopulation med ⩾50 % SCI-deltagere, hvilket udelukkede brugen af PEDro og Downs and Black Scale til kvalitetsvurdering. Et RCT af Richardson et al.45 havde 6 ud af 52 deltagere med SCI; vi var imidlertid ikke i stand til at få data på deltagerniveau; derfor blev denne undersøgelse ekskluderet. Alle inkluderede undersøgelser var ikke-blindede; risikoen for bias var derfor høj for alle inkluderede undersøgelser. Ingen af studierne var tilstrækkeligt powered.

Beskrivelse af resultatmålinger

I alt 43 forskellige resultatmålinger blev anvendt i studierne (tabel 1). I alt 25 målinger blev klassificeret i ICF-domænet for kropsstruktur og -funktion, 15 i aktivitetsdomænet, ingen i domænet for deltagelse og miljømæssige/personlige faktorer, og tre passede ikke ind under et af de fire domæner. Ingen undersøgelser anvendte en resultatmåling, der målte livskvalitet. Den mest anvendte resultatmåling var MAS (n=10).

Chemodenervation med BoNT

BoNT injiceres i spastiske muskler for at forårsage svaghed via blokering af det neuromuskulære knudepunkt. Toksinet internaliseres af det præsynaptiske motorneuron, hvor det hæmmer frigivelsen af acetylcholin ved at forstyrre funktionen af SNARE-komplekset, som er nødvendigt for exocytose af præsynaptiske vesikler.2 Der findes to serotyper af BoNT til brug i spasticitetsbehandling: Type A (f.eks. Botox, Dysport, Xeomin) og type B (Myobloc). Mekanistisk set adskiller de sig fra hinanden med hensyn til, hvor de binder sig til SNARE-komplekset.46 Slutresultatet er imidlertid det samme – acetylcholin frigives ikke, den neuromuskulære transmission hæmmes, og der opstår muskelparese. Klinisk set kan virkningen af BoNT vare 2-6 måneder. Med tiden vil kollateral spiring og genvækst af nerveender vende virkningerne af BoNT.9

Virkningerne af BoNT på personer med SCI blev rapporteret i tre niveau 4-præ-post-undersøgelser26, 27, 28 og seks niveau 5-undersøgelser (en retrospektiv journalgennemgang29 , fem sagsserier/undersøgelser30, 31, 32, 33, 34). Resultaterne fra de inkluderede undersøgelser er opsummeret i tabel 2. Alle undersøgelser undersøgte BoNT-serotype A. De samlede doser varierede fra 50 til 400 U (Botox) eller fra 400 til 2360 U (Dysport). Opfølgningen efter injektion varierede fra 14 dage til 6 måneder i de forskellige undersøgelser. To af præ-post-undersøgelserne havde kun en del af deltagerne med SCI: Opara et al.27 omfattede også deltagere med multipel sklerose, og Beseler et al.28 omfattede deltagere med slagtilfælde og hjerneskade. En case-serie31 omfattede også patienter med slagtilfælde. Kun resultater, der vedrørte deltagere med SCI, er beskrevet i denne gennemgang.

Alle undersøgelser27, 28, 30, 31, 32, 32, 33, der måler MAS, rapporterede et fald i mindst ét punkt som reaktion på BoNT. De fleste undersøgelser26, 27, 28, 29, 31, 33 rapporterede også en forbedring af de funktionelle resultatmålinger i ICF-aktivitetsdomænet. En forbedring af MAS var dog ikke altid forbundet med en forbedring af funktionen; 8 af de 19 deltagere i Hecht et al.30’s case-serie afbrød BoNT-injektionerne af denne grund. Et flertal af deltagerne oplevede en mærkbar reduktion af spasticitet. Det var dog kun deltagere med en relevant global subjektiv forbedring, der besluttede at fortsætte injektionerne.

Den lille (n=28) retrospektive journalgennemgang af Marciniak et al.29 rapporterede ingen forskelle i forbedring mellem AISA Impairment Scale (AIS) A versus B,C eller D (40 % versus 70 %, P=0,315), injektion inden for ⩽1 år efter SCI versus >1 år (60 % versus 65 %, P=1.000) eller injektion til øvre versus nedre lemmer (65% versus 64%, P=1.000).

Bivirkninger ved BoNT-injektioner

Fire28, 29, 33, 34 af de ni undersøgelser rapporterede ikke om bivirkninger. Bernuz et al.26 rapporterede, at 3/15 deltagere havde efterfølgende svaghed i hoftebøjning efter injektion af rectus femoris, på trods af ingen svaghed i knæekstensorer. Hvorvidt svagheden påvirkede evnen til at gå blev ikke rapporteret, og der var ingen subanalyse for at undersøge, om resultaterne var dårligere for disse berørte personer. Varigheden af svagheden blev ikke rapporteret. Hecht et al.30 rapporterede 3/19 tilfælde af forbigående muskelsvaghed i underekstremiteterne, men rapporterede heller ikke om svaghedens varighed eller indvirkning på funktionsevnerne. Hecht et al.30 rapporterede også 1/19 tilfælde af lokaliseret muskelsmerte efter injektion med forhøjet CK, hvor efterfølgende undersøgelser påviste perifer neuropati og myopati. Forfatterne mente, at disse fund var uafhængige af injektionen.

Evidensniveau, BoNT

Der er evidens på niveau 4 og niveau 5, baseret på tre præ-post-undersøgelser,26, 27, 28 en retrospektiv journalgennemgang29 og fem caseserier/undersøgelser,30, 31, 32, 33, 34 for, at BoNT har varierende virkninger på spasticitet i de nedre lemmer ved SCI. Generelt var der forbedringer i resultatmålinger, der så på kropsstruktur og -funktion (f.eks. MAS) samt aktiviteter (f.eks. gang). En forbedring af MAS på mindst ét point udmøntede sig dog ikke nødvendigvis i en forbedring af aktiviteter eller en subjektiv global forbedring. Der er evidens på niveau 5 for, at BoNT kan forbedre funktionen i de øvre lemmer hos personer med spasticitet efter SCI29 , og at der ikke er nogen forskel i resultaterne mellem personer med AIS A versus AIS B-D, om injektionerne udføres ⩽1 år versus ⩾1 år efter skaden, eller til de øvre versus de nedre lemmer29 . Små stikprøvestørrelser og høj risiko for bias begrænser imidlertid sikre konklusioner, og det er klart, at der er behov for yderligere forskning for at bekræfte fordelene ved BoNT som en behandling af spasticitet hos personer med SCI.

Khemodenervation med phenol/alkohol

Fenol og ethanol formidler deres virkning gennem direkte neurolyse af de nerver, der forsyner spastiske muskler. Injektion af disse midler i området omkring en nerve forårsager denaturering og fibrose, hvilket forstyrrer den neurale transmission og derfor kan mindske de refleksbuer, der er ansvarlige for muskelhyperefleksivitet.2 Varigheden af virkningen er meget variabel, men det antages, at der sker en vis grad af permanent denervation ved hver injektion. Virkningerne af phenol/alkohol på personer med SCI er blevet rapporteret i fire niveau 4-præ-post-undersøgelser35, 36, 37, 38 og seks niveau 5-undersøgelser (5 case serier/undersøgelser,40, 41, 42, 43, 44 en retrospektiv journalgennemgang39). Resultaterne fra disse undersøgelser er opsummeret i tabel 3.

Syv35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 af de 10 undersøgelser omfattede phenolinjektioner, der varierede fra 0,3 til 10 ml og 5 til 6 % koncentration. Alkoholkoncentrationen, der blev anvendt i tre caseserier/undersøgelser40, 42, 44, varierede fra 68 til 100 % med mængder på mellem 7,5 og 10 ml. Uchikawa et al.37 injicerede subscapularis-motoriske punkter, og Koyama et al.41 injicerede motoriske punkter i psoas-musklen. Alle andre undersøgelser var rettet mod perifere nerver i de nedre ekstremiteter med henblik på neurolyse.

Studier af Ghai et al.35 og Wassef et al.38 omfattede deltagere med ikke-SCI-spasticitet. Da SCI-deltagere udgjorde ⩾50 % af prøverne, og vi ikke kunne få data på patientniveau, blev data vedrørende hele forsøgsgruppen inkluderet.

Ghai et al.35,35 Yasar et al.39 og Uchikawa et al.37 anvendte MAS som primær resultatmåling, ellers var valget af resultatmålinger varierende mellem studierne. De tre casestudier42, 43, 44 rapporterede ikke formelle resultatmålinger og gav i stedet kvalitative beskrivelser.

Tidspunktet for vurderinger efter injektion varierede fra 1 time til 3 måneder mellem studierne. Varigheden af forbedring varede 6 måneder i undersøgelsen af Takenaka et al.,43 3-4 måneder i Singler et al.,42 og 6 måneder i Ghai et al.,40 afhængigt af resultatmålet. Alle andre undersøgelser kommenterede ikke varigheden af forbedringen, selv om fordelene stadig var til stede efter 2 måneder i Gunduz et al.36 og 3 måneder i Ghai et al.35 Wassef et al.38 anvendte to forskellige teknikker til at målrette mod obturatornerven (interadduktor versus traditionel teknik) og fandt ingen forskelle mellem de to tilgange.

Overordnet set var der forbedringer i resultatmålinger af kropsstruktur og -funktion såsom MAS og visuel analog skala (VAS) for smerte i forsøg med injektioner til de nedre ekstremiteter. Den eneste undersøgelse, der så på spasticitet i den øvre ekstremitet af Uchikawa et al. fandt forbedringer i passivt bevægelsesområde og smerte-VAS uden en forbedring i MAS efter phenol til subscapularis-motoriske punkter. Undersøgelser, der undersøgte resultatmålinger af aktivitet, viste konsekvent forbedringer. Ghai et al.35,40 og Wassef et al.38 rapporterede om forbedret hygiejnescore, som målte plejepersonalets evne til at få adgang til det perineale område. Ghai et al.35 rapporterede også en forbedret gangscore efter neurolyse som målt ved hjælp af gangskalaen (0=kunne gå uden besvær, 3=kunne gå) hos tre ambulante deltagere, selv om det ikke blev rapporteret, om disse deltagere havde SCI. Inspektion af gangen efter injektionen afslørede nedsat saksering af hofterne, forbedret balance og ganghastighed. Alle deltagere havde dog stadig brug for hjælpemidler til at bevæge sig rundt. Uchikawa et al.37 målte skulderfunktionen med “eating item” i Functional Independence Measure og rapporterede en signifikant forbedring efter phenolinjektion.

Bivirkninger ved phenol/alkoholinjektioner

I Ghai et al.35 udviklede 2/20 deltagere kutan dysesthesi, som varede syv til ti dage efter injektionen. En deltager udviklede også fibrose på injektionsstedet 20 dage efter injektionen. Det blev rapporteret, at ingen deltagere udviklede neuritis eller sekundære deafferentationssmerter. Gunduz et al.36 rapporterede, at 1/36 deltager udviklede kutan dysesthesi, der varede 19 dage. Ghai et al.40 rapporterede ikke om bivirkninger for to af de tre deltagere.

Evidensniveau, phenol/alkohol

Der er evidens på niveau 4 og 5 fra fire præ-post-undersøgelser35, 36, 37, 38, en retrospektiv journalgennemgang39 og fire caseserier/undersøgelser40, 41, 43, 44 for, at kemodenervation med phenol/alkohol forbedrer spasticitet i lemmer målt ved resultater af kropsstruktur og -funktion (f.eks. MAS, AS, visuel analog skala for smerte og bevægelsesomfang). Der er evidens på niveau 5 fra en retrospektiv journalgennemgang39 for, at phenolneurolyse af obturatornerverne forbedrer trykket i interface mellem sæde og balde, hvilket formodentlig ville mindske risikoen for tryksår hos personer med spasticitet i hofteadduktorerne som følge af SCI. Der er evidens på niveau 4 (to præ-post-undersøgelser35, 38) og evidens på niveau 5 (en case-serie40 ) for færre vanskeligheder med hygiejne i det perineale område efter phenolneurolyse af obturatornerverne hos personer med adduktorspasticitet som følge af SCI. Der er evidens på niveau 4 fra en præ-post-undersøgelse35 af forbedret gangfunktion efter phenolinjektion i de obturatoriske nerver, selv om det ikke vides, om de tre ambulante deltagere havde SCI versus multipel sklerose eller Kochs rygsøjle. Der er evidens på niveau 4 fra en præ-post-undersøgelse37 med ⩾50 % deltagere med SCI for, at phenol i subscapularis-motorikpunkterne forbedrer scoren for “spisning”, som målt ved Functional Independence Measure. I betragtning af det begrænsede antal undersøgelser, de små stikprøvestørrelser og det faktum, at to ud af de fire pre-post undersøgelser omfattede personer med andre ætiologier end SCI, er der behov for yderligere forskning for at afgøre, om kemodenervation med phenol/alkohol er en sikker og effektiv intervention til behandling af spasticitet ved SCI.