Discussion
Denne undersøgelse har formuleret en retningslinje for loading dosis til hurtig korrektion af D-vitaminmangel ved hjælp af solubiliseret cholecalciferol. Beregningen af den dosis, der er nødvendig for at normalisere serum 25-OHD3, er baseret på graden af D-vitaminmangel og kropsvægt. Det synes at være en sikker procedure. I denne undersøgelse blev der ikke observeret nogen toksiske virkninger, der udviklede sig ikke hypercalcæmi, D-vitaminniveauerne nåede aldrig op i fareområdet, og der blev ikke observeret fuldstændig undertrykkelse af PTH-niveauerne. Prøveudtagningen var godt fordelt over alle årstider, herunder sommeren, hvilket yderligere understøtter sikkerheden ved den foreslåede behandling. Undersøgelsen omfattede unge og ældre personer, magre og overvægtige, med en række forskellige underliggende diagnoser, som dem, der almindeligvis ses i ambulatoriet for intern medicin på et almindeligt universitetshospital. Den beskrevne fremgangsmåde kan derfor anvendes på en bred vifte af emner; den er dog ikke gyldig i tilfælde af malabsorption. Når målniveauet er nået, er der behov for en vedligeholdelsesdosis for at opretholde serum 25-OHD3-niveauet omkring 75 nmol/l. Den foreliggende undersøgelse indeholder ingen data om dette. Den optimale vedligeholdelsesdosis for solubiliseret cholecalciferol skal stadig bestemmes, og dette er i øjeblikket genstand for yderligere undersøgelser.
Indtil for nylig var undersøgelser af tilskud af D-vitamin hovedsageligt begrænset til ældre mennesker, især dem, der boede på plejehjem, hvor forekomsten af D-vitaminmangel er 75 % eller højere. Nogle undersøgelser har evalueret effekten af høje doser med månedlige eller 3-måneders intervaller, men de fleste undersøgelser har anvendt den officielt anbefalede cholecalciferol-dosis på 600-800 IE/dag eller ækvivalenter heraf (12, 13, 14, 15, 16). De fleste undersøgelser anvendte foruddefinerede faste doser, uafhængigt af graden af D-vitaminmangel og kropsvægt, og vurderede regimets effektivitet efter 4-6 måneder eller længere. Disse undersøgelser var ikke udformet med henblik på at fastlægge kravene til en loading-dosis. En dosis på 800 IE/dag kan bidrage til at forbedre D-vitaminstatus på lang sigt, men det er ikke den optimale tilgang til at opnå en hurtig korrektion af alvorlig D-vitaminmangel (16). Ifølge vores beregninger vil en patient på 75 kg med et serum 25-OHD3-niveau på 5 nmol/l have brug for en samlet loadingdosis på 210 000 IE for at hæve serumniveauet til 75 nmol/l. Hvis man for nemheds skyld antager 100 % absorption, vil en daglig dosis på 800 IE tage 3 måneder til at hæve niveauet til 30 nmol/l, 5,5 måneder til at hæve niveauet til 50 nmol/l og næsten 9 måneder til at nå målniveauet på 75 nmol/l.
Det er veletableret, at de serum 25-OHD3-niveauer, der opnås med en fast dosis oral cholecalciferol, er omvendt relateret til kropsvægt eller BMI (17, 18). Dette er ikke uventet, da overvægtige personer har lavere baseline 25-OHD3-niveauer end de ikke-overvægtige personer. Desuden vil stigningen i serum 25-OHD3 være mindre hos overvægtige personer på grund af det større fordelingsvolumen som følge af den markante stigning i kropsfedt. På baggrund af disse aspekter justerede vi belastningsdosis for kropsvægt. Multivariat regressionsanalyse bekræftede, at indførelsen af faktoren “dosis pr. kg kropsvægt” fjernede sammenhængen mellem stigningen i serum 25-OHD3 og kropsvægt. Undersøgelsespopulationen viste et bredt spektrum af kropsvægte, og derfor anses ligningen for at være gyldig for magre, normale og overvægtige personer. På nuværende tidspunkt frarådes det dog at anvende den til sygeligt overvægtige personer, dvs. personer med et BMI >40 kg/m2. Erfaringerne med denne undergruppe er stadig for begrænsede til, at der kan drages sikre konklusioner.
Diskussionerne om D-vitaminbehov og daglige tilførsler er ikke nye. I årenes løb er den anbefalede daglige dosis til voksne gradvist steget fra 200 til 800 IE, og for nylig er der blevet foreslået doser på 1000 og endog 2000 IE/dag eller højere (19, 20). Som Vieth har diskuteret i en fremragende gennemgang af D-vitamintilskud og sikkerhed, manglede mange anbefalinger før 1997 ethvert videnskabeligt grundlag, og de nyere anbefalinger er ofte stadig for lave (19). Man frygter ofte for D-vitamin-toksicitet, men denne frygt er som regel ubegrundet. Alle offentliggjorte tilfælde af D-vitamin-toksicitet involverede indtag på mere end 40 000 IE/dag i en længere periode med serum 25-OHD3-niveauer på over >250 nmol/l. For at opnå disse niveauer er det nødvendigt med daglige doser på 15 000 IE eller mere i mange måneder. Den laveste kumulative dosis af cholecalciferol, der fører til toksiske 25-OHD3-niveauer, var 3 600 000 IE givet i 3 uger (19). De belastningsdoser, som vi har foreslået, er 10-20 gange mindre, hvilket er endnu et argument for at betragte dem som sikre.
Data fra en dosiseskaleringsundersøgelse af raske mænd med en gennemsnitsvægt på 85 kg er interessante at sammenligne med de data, der er udledt af den foreliggende metode (21). På grundlag af reaktionerne på oral cholecalciferol givet i doser på 0, 1000, 5000 eller 10 000 IE/dag i en periode på 20 uger kunne det beregnes, at der er behov for en stigning i cholecalciferolindtaget på ca. 57 IE/dag for at etablere en stigning på 1 nmol/l i serum 25-OHD3. Anvendt på vores population og givet i 8 uger ville der være behov for en samlet mængde på 57×7×8×50×50 eller 160 000 IE for at øge serum 25-OHD3 med 50 nmol/l hos en 85 kg tung person. Dette svarer godt til de 170 000 IE, der kræves i henhold til vores beregningsmodel. Fordelene ved vores metode er, at den kan anvendes på en bred vifte af forsøgspersoner, og at den giver mulighed for justering for kropsvægt. Effekten af kropsvægt er betydelig: en stigning på 50 nmol/l hos en person på 60 kg vil kræve en loadingdosis på 120 000 IE, mens en person på 100 kg vil kræve 200 000 IE.
I den foreliggende undersøgelse blev cholecalciferol givet i doser på 25 000 IE/uge. Højere doser eller en højere doseringsfrekvens kunne forkorte behandlingsperioden, men det vides ikke præcist, hvordan dette vil påvirke 25-OHD3-responset. Det er blevet påvist, at enkeltdoser på 50 000 eller 100 000 IE er sikre og effektive. Hos ikke-obese forsøgspersoner hævede disse doser serum 25-OHD3 til topniveauer på henholdsvis ca. 15 og 35 nmol/l inden for 1-2 uger (9, 22). Brugen af disse højere doser kan ændre vitamin D3-farmakokinetikken i et sådant omfang, at det kan være nødvendigt at foretage en justeret dosisberegning. Der er tegn på, at meget høje doser kan mætte hydroxyleringsreaktionerne og dermed reducere effektiviteten til at generere 25-OHD3 inden for et givet tidsrum (23).
Et andet aspekt, der er relevant for vurderingen af loading-doser, er den igangværende debat om bioækvivalensen af ergocalciferol og cholecalciferol (8, 9, 23, 23, 24, 25, 26, 27). Alle undersøgelser, der anvender enkeltbolusser eller korte behandlingsperioder med relativt høje doser D-vitamin, viser, at cholecalciferol er mere potent end ergocalciferol med hensyn til at øge serum-25-OHD3. Dette gælder både for den orale rute og for den i.m. rute (26). Det skønnes, at cholecalciferol er 2-3 gange mere potent end ergocalciferol med hensyn til at øge serum 25-OHD3. Denne lavere potens er blevet tilskrevet en kortere halveringstid som følge af en lavere bindingsaffinitet til D-vitaminbindende protein (24). I modsætning til disse observationer viste ergocalciferol sig at være lige så effektivt som cholecalciferol med hensyn til at opretholde serum 25-OHD3-status, når behandlingen blev givet i en længere periode, f.eks. 3 måneder, og ved en meget lavere dosis (25). Dosisens størrelse kan være nøglen til at forklare uoverensstemmelsen mellem undersøgelserne. Så længe dette spørgsmål ikke er fuldt ud afklaret, bør den anbefalede dosisberegningsprocedure kun anvendes til at vurdere cholecalciferolladedosis.
Sammenfattende anbefaler vi til hurtig korrektion af D-vitaminmangel et cholecalciferolladedosisregime baseret på ligningen: dosis (IU)=40×(75-serum 25-OHD3)×kropsvægt. Ligningen er baseret på data fra personer, der vejer 125 kg eller mindre, og den bør derfor ikke anvendes til personer med betydeligt større kropsvægt. Endvidere er det vigtigt at bemærke, at den beregnede loading-dosis bør gives i portioner på 25 000 IE/uge. Højere doser pr. uge eller højere doseringsfrekvenser kan påvirke vitamin D3-farmakokinetikken og kræver derfor en justeret dosisberegning.