Choroideræmi

Dette billede er et fundusfoto af en patient med fremskreden chodoidermi. Bemærk det diffuse fravær af retina, RPE og choroid med en lille ø af choroid og retina tilbage i fovea.

Choroideræmi er anerkendt ved følgende koder i henhold til den internationale klassifikation af sygdomme (ICD) nomenklatur:

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

OMIM Entry # 303100

Sygdom

Choroideremia er en X-bundet chorioretinal dystrofi karakteriseret ved diffus, progressiv degeneration af det retinale pigmentepithel (RPE), fotoreceptorer og choriocapillaris. Den forårsages af en mutation i CHM-genet og er genstand for spændende grundforskning og klinisk forskning. Genterapi ved hjælp af virale vektorer har vist sig tidligt lovende for en mulig behandling af denne blændende sygdom.

Historie

Ludwig Mauthner (13. april 1840 – 20. oktober 1894) var en østrigsk neuroanatom og oftalmolog. Han var den første til at beskrive choroideræmi i 1872.

Choroideræmi blev første gang beskrevet i 1872 af Ludwig Mauthnuer, en østrigsk øjenlæge. Oprindeligt troede man, at det var en udviklingsanomali, svarende til et choroidal kolobom, på grund af den næsten totale mangel på choroidale kar. Ved observation af mindre ekstreme tilfælde blev det tydeligt, at sygdommen var progressiv. En X-bunden forbindelse blev foreslået i 1942, men det var først i 1990, at det specifikke gen blev klonet. CHM-genet var et af de første gener, der blev identificeret ved positionskloning, og det var et af de første gener, der blev fastslået som årsag til en arvelig retinal degeneration. Siden begyndelsen af 1990’erne er der blevet opdaget over 106 patogene variationer i CHM-genet. Den mest spændende udvikling er sket i de sidste mange år med udviklingen af virale vektorer, der er designet til at erstatte det muterede CHM-gen.

Definitioner

Choroideremia har sit navn fra det næsten fuldstændige tab af nethinde, choroid og RPE, som fører til eksponering af den underliggende hvide sclera. Det er afledt af “choroideremie”, som menes at være en kombination af det oldgræske ord “eremia”, der betyder ufrugtbart land eller ørken, og “chorion”, som er oldgræsk for hud.

Epidemiologi

Choroideremia er en sjælden chorioretinal dystrofi, som skønnes at ramme mellem 1 ud af 50.000 til 1 ud af 100.000 individer. Mænd er overvejende ramt på grund af dens X-bundne ætiologi, men kvinder kan være asymptomatiske bærere eller sjældent kan også blive ramt af dystrofi. Nordfinland har den højeste rapporterede prævalens. Der menes at være mere end 500 ramte mænd i Storbritannien og omkring 3.000 i hele Europa.

Genetik

Choroideræmi skyldes forskellige mutationer, der involverer CHM-genet, som er placeret på kromosom Xq21.2, og nedarves på en X-linked recessiv måde. Genet strækker sig over 186 382 bp, og mRNA’et består af 15 exoner og er 5442 bp langt. Den åbne læseramme er på 1 962 bp og producerer et 653 aminosyrer langt protein (95 kDa). Der er blevet identificeret 126 patogene varianter i CHM-genet. Der er opdaget en række forskellige mutationer i CHM-genet, herunder deletioner, insertioner, duplikationer, translokationer, nonsense-, splejsesteds-, frameshift- og missense-mutationer.

Fysiologi og patologi

REP-1’s rolle i Rab-cyklusen (A) Nyligt syntetiserede Rab-proteiner transporteres af Rab-eskorteproteiner (REP’er) til geranylgeranyltransferaser. (B) Guaninudvekslingsfaktorer (GEF’er) omdanner det membranassocierede Rab-protein til sin aktive tilstand. (C) GTPase-aktiverende proteiner (GAP’er) fremmer effektiv GTP-hydrolyse, hvilket resulterer i en inaktiv tilstand for Rab-proteinet. (D) GDP-dissocieringsinhibitorer (GDI’er) trækker det inaktive GDP-bundne Rab ud af membranen. (E) GDI-forskydningsfaktorer (GDF’er) frigør Rab-proteinet fra GDI’erne og hjælper med at re-targeting og genindsættelse af Rab i den relevante membran

Det CHM-gen, der koder for Rab escort protein-1 (REP-1). REP-1 er et af to Rab eskortproteiner, som begge findes overalt i kroppen. REP-1 er involveret i et komplekst system af intracellulær trafikering af forskellige lipidmembranbundne strukturer. Disse vesikulære strukturer styres af GTP-bindende proteiner (Rab-proteiner). For at Rab-proteinerne kan være forbundet med lipidemembranen og muliggøre intracellulær trafikering, skal de være prenylerede, hvilket er en tilføjelse af geranylgeranylgrupper til et molekyle. REP-1-proteinerne hjælper i denne proces ved at bringe Rab-proteinerne til Rab geranylgeranyltransferase-komplekset (GGTase), hvor prænyleringen finder sted. REP-1 letter også overførslen af det prenylerede Rab-protein til dets målplacering. Uden denne ledsager ville det prenylerede Rab-protein blive inaktiveret. Figuren til venstre viser REP’s rolle i Rab-cyklussen.

Mutationer i CHM-genet skaber defekter i REP-1. Dette fører til ukorrekt intracellulær vesikulær trafikering og menes at forringe transporten af proteiner fra Golgi-apparatet til de ydre segmenter i fotoreceptorer samt forringelsen af fagocytose og nedbrydning af udskudte ydre segmenter af RPE-celler.

Flere typer af mutationer i CHM-genet er blevet beskrevet, men ingen bestemt type mutation er blevet forbundet med en dårligere eller bedre prognose. Denne mangel på fænotypisk variabilitet er ikke helt overraskende, da de fleste beskrevne mutationer viser en næsten universel mangel på REP-1 proteinudtryk. Variationer i sygdommens sværhedsgrad må skyldes andre faktorer end den underliggende mutation.

Den specifikke anatomiske placering af den første patologiske degeneration er fortsat kontroversiel. Nogle undersøgelser har antydet, at den primære patologi ved choroideræmi befinder sig i RPE efterfulgt af degeneration af fotoreceptorlaget og choroid. Andre har foreslået, at den primære patologi udvikler sig i fotoreceptorerne med efterfølgende tab af RPE og choriocapillaris. Endelig har andre undersøgelser vist, at der er tale om et uafhængigt tab af fotoreceptorer og RPE efterfulgt af degeneration af choroid. En nylig histopatologisk undersøgelse fandt en inflammatorisk komponent i sygdomsprocessen sammen med en fremtrædende gliose, hvor gliose sandsynligvis er en sekundær begivenhed.

Diagnose

Choroideræmi bliver symptomatisk i løbet af det første årti i barndommen med udvikling af nyktalopi. Den udvikler sig derefter til perifert synstab i teenageårene med skånelse af det centrale syn og opretholdelse af god synsstyrke indtil det femte til syvende årti af livet. Omkring det femte leveårtiår udvikler de fleste patienter en hurtig forringelse af det centrale syn. Farvesynet går tabt i takt med degeneration af maculaen og kan forekomme før tabet af synsstyrke. Fænotypisk variation inden for en familie kan være påfaldende, idet nogle af de ramte mænd er betydeligt mindre ramt end andre mænd. Bærere er for det meste asymptomatiske, og selv når kvindelige bærere har symptomer, er deres sygdom mindre alvorlig end deres mandlige afkom.

Fundusundersøgelse

På fundusundersøgelse er den tidligste manifestation udbredt pigmentklumpning på RPE-niveau, som adskiller sig fra den karakteristiske perivaskulære knogle-spiculære pigmentklumpning, der ses ved retinitis pigmentosa. Efterfølgende udvikler patienterne veldefinerede områder med atrofi med synlig underliggende sclera og store choroidale kar, oftest i den postequatoriale region lige uden for de vaskulære arkader. Disse områder med atrofi skrider frem centripetalt og findes også peripapillært og parapapillært (se billedet nedenfor). En ø af fovealt væv kan bestå indtil senere stadier af sygdommen, hvor central- og farvesynet bliver påvirket af foveal atrofi. Patienterne har bevarede større choroidale blodkar og normalt udseende retinale kar. Desuden udviser choroideræmi ingen optisk atrofi, i modsætning til den voksagtige bleghed af synsskiverne, der ses ved retinitis pigmentosa. Bærerpatienter kan have milde RPE-forandringer og i svære tilfælde pletvis RPE-degeneration og områder med atrofi. Denne fænotypiske variabilitet hos bærere skyldes lyonisering, hvor den ene kopi af X-kromosomet tilfældigt er blevet slået fra tidligt i embryogenesen. Andre associerede okulære fund omfatter 31 % af patienterne, der udvikler posterior subkapsulær katarakt, og en lille risiko for makulaødem eller choroidal neovaskularisering.

Dette billede er et fundusfoto af en patient med fremskreden choroideræmi. Bemærk en ø af fovea tilbage, omgivet af generaliseret atrofi af den neurosensoriske retina, det retinale pigmenterede epithel og choroid.

Fluoresceinangiografi

På fluoresceinangiografi fremstår skællede områder med manglende choriocapillaris hypofluorescerende ved siden af stærkt hyperfluorescerende områder med perfunderet choriocapillaris (Se billedet nedenfor). Selv om det ikke er et almindeligt træk, kan der udvikles choroidal neovaskularisering sekundært til choroideræmi, hvilket fører til lækage, der er karakteristisk for neovaskularisering.

Dette billede er et fluoresceinangiografisk billede i den tidlige venøse laminære fase, der viser en uregelmæssig ø af hyperfluorescens i fovea omgivet af et generaliseret fravær af choriocapillaris, retinalt pigmenteret epitel og retina.

Fundus autofluorescens

Fundus autofluorescens kan vise tidligt tab af perifer autofluorescens med efterfølgende centripetalt tab. De skælformede afgrænsningskanter er skarpe og kan tydeliggøre områder af fundus, der er påvirket og ikke fremgår af fundusundersøgelsen (se billederne nedenfor). Hypoautofluorescens i de ikke-atrofiske områder kan gå forud for fotoreceptorcelledød, og mængden af hypoautofluorescens kan bidrage til at forudsige sygdomsaktivitet og hjælpe med at identificere patienter, der gennemgår en hurtigere degeneration. Der kan observeres en spættet autofluorescens i en ellers upåvirket macula hos både ramte mænd og bærere.

Dette fundus autofluorescerende billede er af en kvindelig choroideremia-carrier. Den lyonisering, der findes ved denne sygdom, kan ses med den pletvise fordeling af atrofiske områder.

Denne figur er et fundusfotografi (A) og den tilhørende fundus autofluorescens (C) af en patient med choroideræmi. Bemærk den bedre karakterisering af syg og sund nethinde på fundus autofluorescens, som ikke er så tydelig som på fundusfotografiet. Billede B blev udført i retromode, og billede D er et NIR-AF-billede.

Electroretinografi

Electroretinografi er unormal tidligt i sygdomsforløbet, med en reduceret scotopisk komponent før den fotopiske komponent. Den bliver udslukt ved middellevetiden. Bærere har generelt et normalt ERG-mønster, men symptomatiske bærere kan udvikle mindre ændringer, især en subnormal 30-Hz-flimmerrespons på fuldfelt-ERG eller diffus forhøjelse af 650-nm mørke-adapterede tærskelværdier.

Optisk kohærenstomografi

Optisk kohærenstomografi viser bevarelse af de indre nethindelag i hele sygdomsforløbet. Patienterne har tendens til at have en lille stigning i den centrale nethindetykkelse tidligt i sygdomsforløbet, når der er normal synsstyrke, men udvikler til sidst en progressiv subfoveal retinal udtynding, efterhånden som synsstyrken falder. OCT kan påvise en reduktion i den subfoveale choroidale tykkelse. Efterhånden som sygdommen skrider frem, udvikler patienterne ofte retinale tubulationer i de ydre kernelag og indre retinale mikrocyster. En undersøgelse viste, at 62,5 % af patienterne viste en vis grad af cystoidt makulaødem på OCT.

Synsfelt

Synsfelttab er i overensstemmelse med placeringen af chorioretinal degeneration. Den tidligste ændring af synsfeltet er et pletvist tab af det midterste perifere syn. Progressiv, pletvis atrofi kan føre til uregelmæssige scotomas og til sidst til næsten fuldstændigt tab af et centralt og perifert syn. Ved fremskreden sygdom kan der forblive små øer af synet i fovea, og lys kan opfattes i den yderste periferi.

OCT-angiografi

OCT-angiografi er en ikke-invasiv, funktionel udvidelse af OCT til visualisering af retinale og choroidale mikrovaskulaturer. Avancerede tilfælde af choroideræmi kan resultere i forvrængning af den neurosensoriske nethinde, RPE og choriocapillaris, hvilket kan komplicere fortolkningen af både FA og OCT. Patel et al. demonstrerede brugen af OCT-angiografi til karakterisering og kvantificering af CNV hos en patient med choroideræmi. Der er behov for mere forskning for at klarlægge denne nye teknologis rolle i behandlingen af choroideræmi.

Differentialdiagnose med definerende træk

• Gyrat atrofi: Choroidetæmi i tidlige stadier kan efterligne gyratat atrofi af retina og choroid. Undersøgelse af fundus hos familiemedlemmer, tidlig præsentation og X-bundet arvelighedsmønster er vigtige kendetegn til klinisk at skelne choroideræmi fra gyratatatrofi. Autosomal recessiv, velafgrænsede kammede områder af chorioretinal atrofi, nyktalopi i andet til tredje årti, systemisk hyperornithinæmi, myopi og tidlig grå stær
• Retinitis Pigmentosa: Voksagtig diskusbleghed, perifer RPE-benet spicule-lignende degeneration, retinal arteriolær svækkelse
• Myopisk degeneration: Fravær af nyktalopi, tessellated fundus, lakridser, diffus atrofi, pletvis atrofi, posteriort stafylom, høj aksiallængde, makulær atrofi, rettede og strakte kar, høj rate af choroidal neovaskularisering, temporal peripapillær atrofisk halvmåne, blødninger og hældning af den optiske disk
• Ocular albinisme: Infantile nystagmus, iristranslucens, betydelig hypopigmentering af okulær fundus, foveal hypoplasi, aberrant optisk vejprojektion forbundet med asymmetri af kortikale responser på visuelt fremkaldt potentiale test
• Usher syndrom type 1: Autosomal recessiv, pigmentær retinopati, medfødt døvhed, ubalance fra vestibulær dysfunktion
• Thioridazinhydrochlorid nethindetoksicitet: Medicinforbrug i fortiden, tab af nattesyn, nedsat ERG-amplitude, ophobning af fine eller grove pigmentklumper, geografisk RPE- og choriocapillær atrofi
• Bietti krystallinsk dystrofi: Autosomal recessiv, corneale aflejringer, gul-hvide krystallinske retinale aflejringer, progressiv atrofi af RPE, tab af choriocapillaris, progressiv nyktalopi, indsnævring af synsfeltet, lovlig blindhed i femte eller sjette årti af livet

Dette er et fundusfoto af en patient med gyratatatrofi. Bemærk hyperpigmenteringen af den resterende RPE i forhold til choroideræmi.

Dette er et fundusfotografi af en patient med retinitis pigmentosa. Bemærk knogle-spicule-pigmentklumpning og bleghed af synsnerven, som adskiller denne sygdom fra choroideræmi.

Dette billede er et fundusfotografi af en patient med myopisk degeneration. Bemærk involvering af midten af macula, som påvirkes tidligere ved myopisk degeneration end ved choroideræmi.

Dette er et fundusbillede af en patient med okulær albinisme. Bemærk det diffuse fravær af pigmentering i sammenligning med det skællede, pletvise tab af pigmentering ved choroideræmi.

Laboratorisk test

Diagnosen choroideræmi kan antydes af karakteristiske fundusfund og familiehistorie. Den kan bekræftes ved direkte genetisk test eller ved immunoblot-analyse med anti-REP-1 antistof. Bekræftelse er berettiget på grund af fænotypisk variation og klinisk overlapning med andre tilstande, med mulig terapeutisk og prognostisk relevans, hvis der stilles en alternativ diagnose.

Investigative terapier

Genoverførsel gennem Adeno-Associeret Virus Subtype 2 Viral Vector

Grundlæggende

Den nylige succes med behandling af Lebers kongenitale amaurose har givet håb om at udvikle en vellykket terapi for choroideræmi. Da choroideræmi er en genetisk sygdom og skyldes en mutation i et enkelt gen, er det en lovende kandidat til en vellykket genterapi.

Den nyere forsøgsbehandling har fokuseret på at erstatte det defekte gen via virale vektorer. Adeno-associeret virus subtype 2 (AAV2) har været af særlig interesse i oftalmologisk forskning på grund af dets affinitet for primatfotoreceptorer og RPE. Denne subtype af adeno-associerede vira har også den fordel, at den er velkarakteriseret i en række dyremodeller. Mængden af genetisk materiale, der kan overføres med et virus, er begrænset af vektorens pakningskapacitet, så størrelsen af det gen, der skal erstattes, er vigtig. Grænsen for AAV-vektorer anslås til ca. 5 kb for enkeltstrenget DNA, hvilket er meget større end den ca. 1,9 kb kodningssekvens for REP-1.

Forud for forsøgsbehandlingen hos mennesker blev erstatningen af REP-1-genet først undersøgt i mus. Det blev påvist, at REP-1-erstatning via AAV2-vektoren var mulig af Tamolchova et al. Desuden påviste de en forbedring af ERG-svarene hos mus efter subretinale injektioner af den konstruerede virale vektor.

I et nyligt gennemført multicenter-klinisk fase 1/2-forsøg blev seks mandlige patienter administreret med AAV.REP1. De kirurgiske teknikker og resultater diskuteres nedenfor.

Kirurgisk teknik

De virale vektorer i denne undersøgelse blev anbragt subretinalt. Det første trin i den kirurgiske procedure var at løsne målnethinden ved hjælp af afbalanceret saltopløsning, der blev injiceret gennem en 41G teflonkanyle. Når de var løsnet, blev en fast mængde (0,1mL) af 1×1010 AAV2.REP1-genompartikler injiceret i det subretinale rum hos 5 ud af 6 patienter. Hos den sjette patient blev der injiceret en dosis på 6×109. Injektionen af virale partikler resulterede i en udvidelse af afløsningen hos alle patienterne. Den sjette patient blev injiceret med en mindre dosis viralpartikler, fordi det var vanskeligt at skabe en afløsning hos denne patient og fordi man var bekymret for at strække det papillomakulære bundt.

Resultater

Efter seks måneder var den gennemsnitlige ændring i ETDRS-bogstaver +3,8 bogstaver i de behandlede øjne sammenlignet med +1,5 bogstaver i kontroløjnene. Statistisk analyse blev ikke offentliggjort i denne undersøgelse på grund af den lille stikprøvestørrelse. Patient 1 havde en forbedring på +21 bogstaver og patient 4 havde en forbedring på +11 bogstaver, mens de andre patienter havde et marginalt tab af synsstyrke. Ved mikroperimetri blev der konstateret en gennemsnitlig stigning i nethindens følsomhed med hensyn til den svageste stimulus set, gennemsnitlig nethindens følsomhed og det samlede antal testpunkter set, i modsætning til en reduktion i alle disse parametre i patientens kontralaterale øje. Med hensyn til sikkerhed blev der ikke observeret nogen immunrespons på de injicerede viruspartikler. To patienter havde en let forvrængning af det centrale syn, som forsvandt efter 6 måneder. Alle patienter havde subklinisk progression af linsetæthed, som forventet efter vitrektomi. Der blev ikke rapporteret om alvorlige systemiske eller okulære bivirkninger.

Efter 3,5 år beholdt de patienter, der havde en indledende forbedring af synsstyrken, denne synsstyrke. Tre andre patienter havde ingen signifikant ændring i synsstyrken, og en patient havde en forringelse af synet, og en patient havde en forringelse af synet. Den patient, der havde et fald i synet, var den patient, der blev injiceret med en lavere samlet vektordosis.

Disse undersøgelser er lovende, fordi de viser gennemførligheden og tolerabiliteten af genterapi gennem en viral vektor hos mennesker med choroideræmi. Der vil være behov for flere undersøgelser for at undersøge yderligere at klarlægge effektiviteten og sikkerheden ved denne terapi.

Aktuelle undersøgelser med virale vektorer

Her er en samlet liste over kliniske forsøg med behandling af choroideræmi ved hjælp af virale vektorer:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Lutein

Lutein er blevet undersøgt som et tilskud til at reducere progressionen af atrofi og synstab ved choroideræmi. Lutein er en carotenoid, der er til stede i høje koncentrationer i macula. Det fungerer som et filter, der beskytter makulaen mod blåt lys og fungerer som en fanger af frie radikaler og antioxidant. Tilskud med oral lutein (20 mg pr. dag) er blevet undersøgt over en periode på 6 måneder. Resultaterne viste en stigning i serumlutein- og makulapigmentniveauerne, men den absolutte følsomhed i fovea blev ikke ændret, hvilket tyder på, at tilskuddet ikke gav nogen fordele på kort sigt. Der er ikke gennemført undersøgelser, der undersøger den langsigtede effektivitet af oral tilskud af lutein.

Makulært ødem

Frank makulært ødem er ikke et typisk træk ved choroideræmi, men dets udvikling kan resultere i et pludseligt fald i den centrale synsstyrke. Den patogene ætiologi af makulaødem hos patienter med nethindedystrophier er stadig dårligt forstået. Det kan behandles med topisk dorzolamid, som i en lille undersøgelse har vist sig at være effektivt. Denne behandling svarer til den behandling af makulaødem, der findes ved andre retinale dystrophier som f.eks. retinitis pigmentosa. Selv om ødemet kan reagere på anti-VEGF-midler som påvist hos retinitis pigmentosa-patienter, kan det være mere hensigtsmæssigt at begynde med topisk behandling med kulsyreanhydrasehæmmere og, hvis det ikke virker, at gå over til mere invasive muligheder.

Kataraktkirurgi

Kirurger kan med rette være bekymrede for at udføre kataraktkirurgi hos patienter med choroideræmi. Patienterne er udsat for risiko for fototoksicitet fra mikroskopbelysning samt for risiko for postoperativt pseudophakisk makulaødem. Der er kun foretaget få undersøgelser af resultaterne af kataraktoperationer hos denne patientgruppe. En undersøgelse, en case-serie på 6 patienter, viste en forbedring af synsstyrken ved kataraktoperation uden udvikling af postoperativt makulaødem. To patienter udviklede dog tidlig kapselfimose, hvilket tyder på, at dette kan være et træk ved sygdommen. Når man udfører kataraktoperation hos patienter med choroideræmi, er det vigtigt at indhente et passende informeret samtykke og oplyse patienterne om de potentielle risici ved indgrebet og de ukendte faktorer i forbindelse med det postoperative forløb.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotograf: Toni Venckus. Choroideræmi. © af EyeRounds.org of The University of Iowa. Tilladelse indhentet fra administrerende direktør og redaktør af Eyerounds.org. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. dette billede er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Genterapi for choroideræmi ved hjælp af en adeno-associeret viral (AAV)-vektor. Cold Spring Harborperspektiver inden for medicin. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremia; clinical and geneticaspects. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Cloning of the breakpoints of a deletionassociated with choroidermia. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Kloning og karakterisering af det humane choroideremia-gen. Humanmolekylær genetik. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6.0 6.1 6.2 HuckfeldtRM, Bennett J. Lovende første skridt inden for genterapi for choroideræmi. Human genterapi. 2014;25(2):96-97.
7. 7,0 7,1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Retinal degeneration ved choroideræmi: mangel på rabgeranylgeranyltransferase. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analyse af et stort datasæt om choroideræmi tyder ikke på en præference for inddragelse af visse genotyper i fremtidige forsøg med genterapi. Molekylær genetik &genomisk medicin. 2016;4(3):344-358.
9. 9.0 9.1 9.1 9.2 9.3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal genterapi hos patienter medchoroideræmi: indledende resultater fra et klinisk fase 1/2-forsøg. Lancet (London, England). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10.0 10.1 10.1 10.2 10.2 10.3 10.4 10.4 10.5 10.5 10.6 10.6 10.7 10.8 10.9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. Aberrantsplicing af CHM-genet er en væsentlig årsag til choroideræmi. Nature genetics. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremia. En klinisk og genetisk undersøgelse af 84 finske patienter og 126 kvindelige bærere. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremia: nye fund fra okulær patologi og gennemgang af den seneste litteratur. Survey ofophthalmology. 2009;54(3):401-407.
14. 14.0 14.1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Molekylærgenetiske diagnostiske teknikker i choroideræmi. Molekylær vision. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. Under tryk. Online-version: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Tilladelse til at bruge billedet indhentet fra både den tilsvarende forfatter og tidsskriftet. © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (Atlas over genetik og cytogenetik i onkologi og hæmatologi).
17. 17.0 17.1 17.1 17.2 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Rab escort protein 1 (REP1) i intracellulær trafik: en funktionel og patofysiologisk oversigt. Ophthalmicgenetics. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Oprensning af komponent A af Rabgeranylgeranyltransferase: mulig identitet med choroideremia-genproduktet. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. Under tryk. Online-version: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. Spektret af CHMGenmutationer i Choroideremia og deres relation til den kliniske fænotype. Investigative ophthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & visual science. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. Højopløsende adaptiv optisk nethindescanning af cellestruktur i choroideræmi. Investigativeophthalmology & visual science. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optical Coherence TomographyAngiography in Choroideremia: Korrelering af Choriocapillaris tab med overliggende degeneration. JAMA ophthalmology. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Evaluering af retinale fotoreceptorerog pigmentepithel hos en kvindelig bærer af choroideræmi. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Remodeling af den menneskelige nethinde ved choroideræmi: rab escort protein 1 (REP-1)-mutationer. Investigative ophthalmology & visual science. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Overgangszoner mellem sund og syg nethinde ved choroideræmi (CHM) og Stargardts sygdom (STGD) sammenlignet med retinitis pigmentosa (RP). Investigativeophthalmology & visual science. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremia: analyse af nethinden fra en kvindelig symptomatisk bærer. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30.0 30.1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. Billeder med høj opløsning af nethindens struktur hos patienter med choroideræmi. Investigativeophthalmology & visual science. 2013;54(2):950-961.
31. 31.0 31.1 31.1 31.2 31.2 31.3 31.4 31.5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideræmi: virkning af alder på synsstyrken hos indlagte patienter og kvindelige bærere. Ophthalmicgenetics. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Funktionelle defekter i farvesynet hos patienter med choroideræmi. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Fænotypevariationer inden for en choroideremia-familie, der mangler hele CHM-genet. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progression af retinale pigmentepithelforandringer under langtidsopfølgning hos kvindelige bærere af choroideræmi og rapportering af en ny CHM-mutation. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Seabra MC. Choroideræmi. In: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Alle rettigheder forbeholdes.; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. March 29, 2013; Image Number 5373. © The American Society of Retina Specialists. Tilladelse til brug indhentet fra direktøren for Retina Image Bank og Members Section of the ASRS. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Retina Image Bank.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Choroidal neovaskularisering sekundært til choroideræmi. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinal foveal neovaskularisering inchoroideræmi. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N.Choroideræmi i forbindelse med subretinal neovaskulær membran. Acta ophthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Choroideremiaassociated with a subretinal neovascular membrane. Case report. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia (En omfattende analyse af choroideræmi): From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. March 29, 2013; Image Number 5375. © The American Society of Retina Specialists. tilladelse til brug indhentet fra direktøren for Retina Image Bank og Members Section of the ASRS. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Retina Image Bank.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. En kvalitativ og kvantitativ vurdering af fundus autofluorescensmønstre hos patienter med koroideræmi. Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Fundus autofluorescens hos bærere af choroideræmi og korrelation med elektrofysiologiske og psykofysiske data. Ophthalmology.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Retina Gallery. Der blev ikke angivet nogen forfatteroplysninger på stedet. Tilladelse til brug indhentet fra Retina Gallery-webmaster. Fil 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Retro-mode imaging and fundus autofluorescence with scanning laser ofthalmoscope of retinal dystrophies. Dette billede må anvendes, hvis det er korrekt citeret, i henhold til Creative Commons Attribution License. © Parodi et al.; licensee BioMed Central Ltd. 2012.Dette billede blev oprindeligt offentliggjort af BMC Ophthalmology.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetiske og fænotypiske karakteristika for tre familier fra det kinesiske fastland med choroideræmi. Molekylær vision. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL.Electroretinographic findings in selected pedigrees with choroideremia. American journal of ophthalmology. 1986;101(3):361-367.
50. 50,0 50,1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: variabilitet i kliniske og elektrofysiologiske karakteristika og første rapport om et negativt elektroretinogram. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Cystisk makulært ødem på spektral-domænet optisk kohærenstomografi hos choroideremia-patienter uden cystiske ændringer på fundusundersøgelse. Eye (London, England). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C. Choroideremia: a clinical and pathologic review. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICAL COHERENCETOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION IN FOUR INHERITEDRETINAL DYSTROPHIES. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Retinal struktur,funktion og molekylære patologiske træk ved gyratatatrofi. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet(London, England). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Myopic maculopathy: a review. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. International journal of ophthalmology. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Ocular Albinism, X-Linked. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Alle rettigheder forbeholdes.; 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Molekylær genetik af Usher-syndromet. Cellulær og molekylær biovidenskab: CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopati som følge af langvarig brug af thioridazin. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Detaljeret fænotypisk og genotypisk karakterisering af bietti krystallinsk dystrofi. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrate Atrophy. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. Dette billede er licenseret under . © af EyeRounds.org of The University of Iowa. Tilladelse indhentet fra den administrerende direktør og redaktør af Eyerounds.org.
62. Hamel, Christian. Retinitis Pigmentosa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40. Dette er en Open Access artikel distribueret i henhold til vilkårene i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat at det originale værk er korrekt citeret. © 2006 Hamel; licensee BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myopisk degeneration. Retina Image Bank. Oct 3, 2013; Image Number 10884. © The American Society of Retina Specialists. Tilladelse til brug indhentet fra direktøren for Retina Image Bank og Members Section of the ASRS. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Retina Image Bank.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Ocular Albinisme. Retina Image Bank. 3. marts 2014; Billednummer 14632. © The American Society of Retina Specialists. Tilladelse til brug indhentet fra Director of Retina Image Bank and Members Section of the ASRS. Dette billede blev oprindeligt offentliggjort i Retina Image Bank.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Lewis RA, Seabra MC. En praktisk diagnostisk test for choroideræmi. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Kliniske diagnoser, der overlapper med choroideræmi. Canadian journal of ophthalmology. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; quiz 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effekten af genbehandling på synsfunktionen ved Lebers medfødte amaurose. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Sikkerhed og effekt af genoverførsel til behandling af Leber’s kongenital amaurose. The New Englandjournal of medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. Behandling af Leber kongenital amaurose på grund af RPE65mutationer ved okulær subretinal injektion af adeno-associeret virusgenvektor: korttidsresultater af et fase I-forsøg. Humangene therapy. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Virale vektorer til genterapi: Current State and Clinical Perspectives. Biokemi Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71.0 71.1 71.1 71.2 71.3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Funktionel ekspression af Rab escortprotein 1efter AAV2-medieret genoverførsel i nethinden hos choroideremia-mus oghumane celler ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berlin, Tyskland). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Nylige fremskridt og fremtidsudsigter inden for choroideræmi. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Stabil transgenekspression i stavfotoreceptorer efter rekombinantdeno-associeret virus-medieret genoverførsel til abens nethinde. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74,0 74,1 74,2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Visuel skarphed efter retinal genterapi for koroideræmi. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Maculapigment i nethindesundhed og -sygdom. International journal of retina and vitreous. 2016;2:19.
76. 76,0 76,1 76,2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Makulært pigment og luteintilskud inchoroideræmi. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Aktuel dorzolamid til behandling af cystoidt makulaødem hos patienter med choroideræmi. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Behandling af cystoidt makulaødem i Retinitis Pigmentosa. Seminarer i oftalmologi. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Efficacy and prognostic factors of response to carbonic anhydrase inhibitors in management of cystoid macular edema in retinitis pigmentosa. Investigative ophthalmology & visual science. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H. Intravitreal injektion af bevacizumab (Avastin) ved retinitis pigmentosa. Aktuel øjenforskning. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Intravitreal injektion af bevacizumab til behandling af cystoidt makulaødem ved retinitis pigmentosa. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Outcomes following cataract surgery in choroideremia.Eye (London, England). 2015;29(4):460-464.