Tidlige år (1850-1916)Rediger
Skolen blev grundlagt i 1850 under navnet St. Joseph’s Academy af tre fransktalende kristne brødre, som året før var kommet til Saint Louis fra Montreal i Quebec. I 1851 flyttede skolen fra sin oprindelige placering på 16th og Market Streets til 8th og Cerre Streets i centrum af St. Louis, og navnet blev ændret til “Academy of the Christian Brothers”. I december 1855 fik skolen en college-charter og blev dermed brødrenes første amerikanske institution, der fungerede på college-niveau.
I 1882 flyttede skolen på grund af pladsmangel til “Cote Brilliante”-campus i det nordlige St. Louis på det nordøstlige hjørne af Easton Ave. og N. Kingshighway, hvor den fungerede som en grundskole, gymnasium og collegeinternat for drenge. På et tidspunkt i 1890’erne var mere end halvdelen af St. Louis’ præster dimitterede fra CDC.
De olympiske sommerlege blev afholdt i St. Louis i 1904, og det var blevet besluttet, at disse olympiske lege skulle være de første olympiske lege, hvor der skulle være en fodboldturnering (foreningsfodbold) og uddeles medaljer i denne sport. Bekymringer vedrørende holdets rejse fra Europa og manglen på amatørspillere i sporten blev imødekommet, da kadetterne fra Christian Brothers College (sammen med Raiders, et fodboldhold bestående af medlemmer af St. Rose Parish Church Athletics Association) blev inviteret til at repræsentere USA i foreningsfodboldturneringen ved de olympiske sommerlege i 1904. Den eneste anden deltager i konkurrencen, der blev afholdt på Francis Field i midten af november, var de daværende canadiske mestre fra Galt, Ontario. Canadierne vandt nemt guldmedaljerne, men Christian Brothers College kom på andenpladsen, og hvert medlem af holdet blev tildelt en olympisk sølvmedalje. Det er stadig de eneste medaljer, der nogensinde er blevet tildelt en skole eller et college i den olympiske historie. Desuden er denne andenplads stadig den dag i dag det bedste resultat, der er opnået af et amerikansk fodboldhold for mænd ved De Olympiske Lege. Blandt de 11 medlemmer af skoleholdet var der tre brødre, John, Thomas og Charles January, og den yngste af søskende var kun 16 år gammel på det tidspunkt. Charles January blev det sidste overlevende medlem af dette hold, inden han også døde i 1970.
Den 5. oktober 1916 ødelagde en brand skolen og dræbte syv brandmænd, to syge brødre og en sygeplejerske. Washington University tillod CBC at bruge den tidligere Smith Academy-bygning resten af det akademiske år.
Clayton Campus (1922-2003)Rediger
I flere år underviste brødrene i parochiale skoler, indtil en ny “Christian Brothers College High School” blev bygget på University Lane og Clayton Road i Clayton, Missouri. Skolebygningen blev åbnet i 1922 og udvidet flere gange i løbet af de følgende årtier for at imødekomme det stigende antal elever.
CBC var også hjemsted for et JROTC-program for hæren. I tidligere år var JROTC obligatorisk, men det blev senere et frivilligt program, og det blev nedlagt i 1993 på grund af lavt tilmeldingsantal. I 1998 meddelte CBC’s bestyrelse, at skolen ville flytte til et nyt campus i West St. Louis County, otte miles vest for Clayton campus.
West County Campus (2003-nutid)Rediger
Det nuværende campus ligger i det nordvestlige hjørne ved krydset af I-64 og I-270, tæt på Missouri Baptist University. Det første akademiske år på den nye placering var 2003-04. I januar 2006 annoncerede CBC planer om at begynde at teste alle sine studerende for stoffer. Skolen blev den første privatskole i West St. Louis-området til at gennemføre sådanne test, og forslaget fik bred pressedækning. CBC startede sit program for narkotikatestning i skoleåret 2007-08.