Cleviprex (clevidipine)

Allmene oplysninger

Cleviprex er en intravenøs korttidsvirkende dihydropyridin-kalciumkanalantagonist. Clevidipin virker ved selektivt at afslappe glatte muskelceller, der beklæder små arterier. Dette resulterer i udvidelse af det arterielle lumen og nedsættelse af blodtrykket, da de små arterioler er det primære modstandskammer i vaskulaturen.

Cleviprex er specifikt indiceret til nedsættelse af blodtrykket, når oral behandling ikke er mulig eller ikke ønskelig.

Cleviprex leveres som en steril flydende emulsion beregnet til intravenøs administration. Den anbefalede initialdosis af lægemidlet er 1-2 mg/time, indtil den ønskede blodtryksreduktion er opnået.

Dosistitrering: Dosis kan i begyndelsen fordobles med korte (90 sekunders) intervaller. Efterhånden som blodtrykket nærmer sig målet, skal dosisforøgelsen være mindre end fordobling, og tiden mellem dosisjusteringerne skal forlænges til hvert 5-10 minut.

Vedligeholdelsesdosis: Det ønskede terapeutiske respons for de fleste patienter opstår ved doser på 4-6 mg/time.

Maximumdosis: De fleste patienter blev behandlet med maksimale doser på 16 mg/time eller mindre. På grund af lipidbelastningsrestriktioner anbefales ikke mere end 1000 mL eller et gennemsnit på 21 mg/time Cleviprex-infusion pr. 24-timers periode.

Kliniske resultater

FDA-godkendelse

FDA-godkendelse af Cliviprex til perioperativ hypertension var baseret på resultaterne af to kliniske forsøg. Disse dobbeltblindede, randomiserede, parallelle, placebokontrollerede, multicenterforsøg omfattede hjertekirurgiske patienter, der gennemgik koronar bypass-transplantation med eller uden klapudskiftning.

ESCAPE-1
Denne undersøgelse evaluerede den præoperative brug af Cleviprex. Inklusion krævede et systolisk tryk >160 mmHg, og det gennemsnitlige baselineblodtryk var 178/77 mmHg. Cleviprex blev infunderet præoperativt i 30 minutter, indtil behandlingssvigt, eller indtil induktion af anæstesi, alt efter hvad der kom først. Den maksimale infusionstid var 60 minutter. Cleviprex blev startet med en dosis på 1-2 mg/time og blev titreret opad, efter tolerance, i fordoblingstrin hvert 90. sekund op til en infusionshastighed på 16 mg/time for at opnå den ønskede blodtrykssænkende effekt. Ved doser over 16 mg/time var trinene 7 mg/time. Den gennemsnitlige Cleviprex-infusionshastighed i ESCAPE-1 var 15,3 mg/time. De forsøgspersoner, der blev behandlet med clevidipin, opnåede behandlingssucces (mindst 15 % blodtrykssænkning) i 92,5 % af tilfældene sammenlignet med 17,3 % i placeboarmen. Cleviprex sænkede blodtrykket i løbet af 2-4 minutter.

ESCAPE-2
Dette studie evlauderede den postoperative brug af Cleviprex. Inklusion krævede et systolisk tryk på >140 mmHg inden for 4 timer efter den afsluttede operation. Det gennemsnitlige baselineblodtryk var 150/71 mmHg. Cleviprex blev infunderet postoperativt i mindst 30 minutter, medmindre der var behov for alternativ behandling. Infusionen af Cleviprex blev påbegyndt med en dosis på 1-2 mg/time og blev titreret opad, efter tolerance, i fordoblingstrin hver 90 sekunder op til en infusionshastighed på 16 mg/time for at opnå den ønskede blodtrykssænkende effekt. Ved doser over 16 mg/time var trinene 7 mg/time. Den gennemsnitlige Cleviprex-infusionshastighed var 5,1 mg/time. Behandlingssucces blev opnået hos 91,8 % af de clevidipinbehandlede patienter sammenlignet med 20,4 % af de placebobehandlede patienter. Mediantiden til opnåelse af mål-SBP var 5,3 min med cleviprex.

ECLIPSE-undersøgelser
Disse tre fase III-studier med åben etiket omfattede 1.512 forsøgspersoner, som blev randomiseret til at modtage cleviprex, nitroglycerin (perioperativ hypertension), natriumnitroprussid (perioperativ hypertension) eller nicardipin (postoperativ hypertension) til behandling af hypertension ved hjertekirurgi. Den gennemsnitlige eksponering var 8 timer ved 4,5 mg/time for de 752 patienter, der blev behandlet med Cleviprex. Blodtrykskontrollen blev vurderet ved at måle omfanget og varigheden af SBP-ekskursioner uden for det prædefinerede præ- og postoperative SBP-målområde på 75-145 mmHg og det prædefinerede intraoperative SBP-område på 65-135 mmHg. Generelt var blodtrykskontrollen ens med de fire behandlinger.

Svær hypertension
Cleviprex blev evalueret i et åbent, ukontrolleret klinisk forsøg, kaldet VELOCITY, hos 126 patienter med svær hypertension. Cleviprex-infusionen blev indledt med 2 mg/time og optitreret hvert 3. minut med en fordobling op til en maksimal dosis på 32 mg/time efter behov for at opnå et forudspecificeret målblodtryksområde inden for 30 minutter (primært endepunkt). Overgangen til oral antihypertensiv behandling blev vurderet i op til 6 timer efter ophør af Cleviprex-infusionen. Den gennemsnitlige infusionshastighed var 9,5 mg/time. Den gennemsnitlige varighed af Cleviprex-eksponeringen var 21 timer. Overgang til oral antihypertensiv behandling inden for 6 timer efter ophør af Cleviprex-infusion lykkedes hos 91 % af patienterne. Infusion af clevidipin reducerede det systoliske blodtryk med 6 % (12 mmHg) inden for 3 minutter, med 15 % efter 9,5 minutter og med 27 % (55 mmHg) efter 18 timer. Målblodtrykket blev nået efter en mediantid på 10,9 minutter, og 89 % af patienterne nåede deres mål inden for 30 minutter.

Bivirkninger

Bivirkninger i forbindelse med brugen af Cleviprex i perioperative omgivelser kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende:

Akut nyresvigt
Atrieflimren
Nausea

Bivirkninger i forbindelse med brugen af Cleviprex til patienter med svær hypertension kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende:

Akut nyresvigt
Atrieflimren
Nausea

Myokardieinfarkt
Hjertestop
Synkope
Dyspnø

Virkningsmekanisme

Litteraturhenvisninger

Pollack CV, Varon J, Garrison NA, Ebrahimi R, Dunbar L, Peacock WF 4th Clevidipin, an Intravenous Dihydropyridine Calcium Channel Blocker, Is Safe and Effective for the Treatment of Patients With Acute Severe Hypertension. Annals of Emergency Medicine 2008 Jun 4

Aronson S, Dyke CM, Stierer KA, Levy JH, Cheung AT, Lumb PD, Kereiakes DJ, Newman MF ECLIPSE-forsøgene: sammenlignende undersøgelser af clevidipin med nitroglycerin, natriumnitroprussid og nicardipin til behandling af akut hypertension hos hjertekirurgiske patienter. Anesthesia and Analgesia 2008 Oct;107(4):1110-21

Singla N, Warltier DC, Gandhi SD, Lumb PD, Sladen RN, Aronson S, Newman MF, Corwin HL; ESCAPE-2 Study Group Behandling af akut postoperativ hypertension hos hjertekirurgiske patienter: en effektundersøgelse af clevidipin med vurdering af dets postoperative antihypertensive effekt ved hjertekirurgi-2 (ESCAPE-2), et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Anesthesia and Analgesia 2008 Jul;107(1):59-67

Levy JH, Mancao MY, Gitter R, Kereiakes DJ, Grigore AM, Aronson S, Newman MF Clevidipin kontrollerer effektivt og hurtigt blodtrykket præoperativt hos hjertekirurgiske patienter: resultaterne af den randomiserede, placebokontrollerede effektundersøgelse af clevidipin til vurdering af dets præoperative antihypertensive virkning ved hjertekirurgi-1. Anesthesia and Analgesia 2007 Oct;105(4):918-25

Nordlander M, Sjöquist PO, Ericsson H, Rydén L Farmakodynamiske, farmakokinetiske og kliniske virkninger af clevidipin, en ultrashort-virkende calciumantagonist til hurtig blodtrykskontrol. Cardiovascular Drug Reviews 2004 Fall;22(3):227-50

Gourine AV, Pernow J, Poputnikov DM, Sjöquist PO Calciumantagonisten clevidipin reducerer myokardisk reperfusionsskade ved hjælp af en mekanisme, der er relateret til bradykininin og nitrogenoxid. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2002 Oct;40(4):564-70

Til yderligere oplysninger

For yderligere oplysninger om Cleviprex eller hypertension kan du besøge websiden om Cleviprex.