Cleviprex

KLINISK FARMACOLOGI

Virkningsmekanisme

Clevidipin er en dihydropyridin L-type calciumkanalblokker. L-type calciumkanaler medierer tilstrømningen af calcium under depolarisering i arteriel glat muskulatur. Forsøg på bedøvede rotter og hunde viser, at clevidipin reducerer det gennemsnitlige arterielle blodtryk ved at nedsætte den systemiske vaskulære modstand. Clevidipin reducerer ikke hjertets fyldningstryk (pre-load), hvilket bekræfter manglende virkninger på de venøse kapacitetskar.

Pharmakodynamik

Cleviprex titreres til den ønskede reduktion af blodtrykket. Effekten af Cleviprex synes at plateauere ved ca. 25 % af det systoliske baseline-tryk. Infusionshastigheden, for hvilken halvdelen af den maksimale effekt observeres, er ca. 10 mg/time.

Effektstart

I den perioperative patientpopulation giver Cleviprex en 4-5 % reduktion af det systoliske blodtryk inden for 2-4 minutter efter start af en 0.4 mcg/kg/min infusion (ca. 1-2 mg/time).

Bevarelse af virkning

I undersøgelser op til 72 timers kontinuerlig infusion var der ingen tegn på tolerance eller hysterese.

Offset Of Effect

I de fleste patienter opnås fuld genopretning af blodtrykket inden for 5-15 minutter, efter at infusionen er stoppet.

I undersøgelser op til 72 timers kontinuerlig infusion, hos patienter, der ikke blev overgået til andre antihypertensive behandlinger, var der visse tegn på rebound hypertension efter ophør af Cleviprex.

Hemodynamik

Cleviprex forårsager et dosisafhængigt fald i den systemiske vaskulære modstand.

Hjertefrekvens

En stigning i hjertefrekvensen er et normalt svar på vasodilatation og fald i blodtrykket; hos nogle patienter kan disse stigninger i hjertefrekvensen være udtalte .

Elektrofysiologiske virkninger

I sunde frivillige forsøgspersoner forlængede clevidipin eller dets vigtigste carboxylsyremetabolit ved terapeutiske og supraterapeutiske koncentrationer (ca. 2,8 gange steady-state) ikke den kardiale repolarisering.

Pharmakokinetik

Clevidipin distribueres og metaboliseres hurtigt, hvilket resulterer i en meget kort halveringstid. Den arterielle blodkoncentration af clevidipin falder i et flerfaset mønster efter ophør af infusionen. Halveringstiden i den indledende fase er ca. 1 minut og tegner sig for 85-90 % af clevidipin-eliminationen. Den terminale halveringstid er ca. 15 minutter.

Distribution

Clevidipin er >99,5 % bundet til proteiner i plasma ved 37 °C. Fordelingsvolumenet ved steady-state blev bestemt til 0,17 L/kg i arterielt blod.

Metabolisme og eliminering

Clevidipin metaboliseres hurtigt ved hydrolyse af esterbindingen, primært af esteraser i blodet og ekstravaskulære væv, hvilket gør, at dets eliminering sandsynligvis ikke påvirkes af lever- eller nyrefunktionsforstyrrelser. De primære metabolitter er carboxylsyremetabolitten og formaldehyd dannet ved hydrolyse af estergruppen. Carboxylsyremetabolitten er inaktiv som antihypertensivt middel. Denne metabolit metaboliseres yderligere ved glucuronidering eller oxidation til det tilsvarende pyridinderivat. Clearance af den primære dihydropyridinmetabolit er 0,03 L/h/kg og den terminale halveringstid er ca. 9 timer.

In vitro-undersøgelser viser, at clevidipin og dets metabolit ved de koncentrationer, der opnås i klinisk praksis, ikke hæmmer eller inducerer noget CYP-enzym.

I en klinisk undersøgelse med radiomærket clevidipin blev 83 % af lægemidlet udskilt i urin og fæces. Den største fraktion, 63-74 % udskilles i urinen, 7-22 % i fæces. Mere end 90 % af den genvundne radioaktivitet udskilles inden for de første 72 timer efter indsamling.

Kliniske undersøgelser

Perioperativ hypertension

Cleviprex blev evalueret i to dobbeltblindede, randomiserede, parallelle, placebokontrollerede, multicenterforsøg med hjerteopererede patienter – præoperativ brug i ESCAPE-1 (n=105) og postoperativ brug i ESCAPE-2 (n=110). Patienterne gennemgik koronar bypass-transplantation med eller uden udskiftning af hjerteklapper. Inklusion i ESCAPE-1 krævede et systolisk tryk ≥160 mmHg. I ESCAPE-2 var adgangskriteriet et systolisk tryk på ≥140 mmHg inden for 4 timer efter den afsluttede operation. Det gennemsnitlige baselineblodtryk var 178/77 mmHg i ESCAPE -1 og 150/71 mmHg i ESCAPE-2. Populationen i begge undersøgelser omfattede 27 % kvinder og 47 % patienter over 65 år.

Cleviprex blev i ESCAPE-1 infunderet præoperativt i 30 minutter, indtil behandlingssvigt, eller indtil induktion af anæstesi, alt efter hvad der kom først. Cleviprex blev infunderet i ESCAPE-2 postoperativt i mindst 30 minutter, medmindre alternativ behandling var påkrævet. Den maksimalt tilladte infusionstid i ESCAPE-undersøgelserne var 60 minutter.

I begge undersøgelser blev infusionen af Cleviprex påbegyndt med en dosis på 1- 2 mg/time og blev titreret opad, efter tolerance, i fordoblingsintervaller hvert 90. sekund op til en infusionshastighed på 16 mg/time for at opnå den ønskede blodtrykssænkende effekt. Ved doser over 16 mg/time var stigningerne 7 mg/time. Den gennemsnitlige Cleviprex-infusionshastighed i ESCAPE-1 var 15,3 mg/time, og i ESCAPE-2 var den 5,1 mg/time. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed i de samme ESCAPE-undersøgelser var 30 minutter for de Cleviprex-behandlede patienter.

Omkring 4 % af de Cleviprex-behandlede forsøgspersoner i ESCAPE-1 og 41 % i ESCAPE-2 var på sideløbende vasodilatatorer i løbet af de første 30 minutter af Cleviprex-administrationen.

Cleviprex sænkede blodtrykket i løbet af 2-4 minutter. Ændringen i systolisk blodtryk i løbet af 30 minutter for ESCAPE-1 (præoperativ) og ESCAPE-2 (postoperativ) er vist i figur 1 og 2.

Figur 1: Gennemsnitlig ændring i systolisk blodtryk (mmHg) i løbet af 30 minutters infusion, ESCAPE-1 (præoperativ)

Figur 2: Gennemsnitlig ændring i systolisk blodtryk (mmHg) under 30-minutters infusion, ESCAPE-2 (postoperativ)

Vandringen i hjertefrekvens over 30 minutter for ESCAPE-1 (præoperativ) og ESCAPE-2 (postoperativ) er vist i figur 3 og 4.

Figur 3: Gennemsnitlig ændring i hjertefrekvens (bpm) i løbet af 30 minutters infusion, ESCAPE-1 (præoperativ)

Figur 4: Gennemsnitlig ændring i hjertefrekvens (bpm) under 30-minutters infusion, ESCAPE-2 (postoperativ)

I tre åbne kliniske fase 3-studier (ECLIPSE), blev 1512 patienter randomiseret til at modtage Cleviprex, nitroglycerin (perioperativ hypertension), natriumnitroprussid (perioperativ hypertension) eller nicardipin (postoperativ hypertension) til behandling af hypertension i forbindelse med hjertekirurgi. Den gennemsnitlige eksponering i ECLIPSE-undersøgelserne var 8 timer ved 4,5 mg/time for de 752 patienter, der blev behandlet med Cleviprex. Blodtrykskontrol blev vurderet ved at måle omfanget og varigheden af SBP-ekskursioner uden for det prædefinerede præ- og postoperative SBP-målområde på 75-145 mmHg og det prædefinerede intraoperative SBP-område på 65-135 mmHg. Generelt var blodtrykskontrollen ens med de fire behandlinger.

Svær hypertension

Cleviprex blev evalueret i et åbent, ukontrolleret klinisk forsøg (VELOCITY) hos 126 patienter med svær hypertension (SBP >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >115 mmHg). Cleviprex-infusionen blev indledt med 2 mg/time og optitreret hvert 3. minut med en fordobling op til en maksimal dosis på 32 mg/time efter behov for at opnå et præspecificeret målblodtryksområde inden for 30 minutter (primært endepunkt). Overgangen til oral antihypertensiv behandling blev vurderet i op til 6 timer efter ophør af Cleviprex-infusionen.

Blodtrykseffekten i denne undersøgelse er vist i figur 5. Den gennemsnitlige infusionshastighed var 9,5 mg/time. Den gennemsnitlige varighed af Cleviprex-eksponeringen var 21 timer.

Figur 5: Gennemsnitlig procentvis ændring i SBP (%) i løbet af de første 30 minutters infusion, VELOCITY (svær hypertension)

Oral antihypertensiv behandling blev iværksat 1 time før det forventede ophør af Cleviprex-infusionen. Overgang til oral antihypertensiv behandling inden for 6 timer efter ophør af Cleviprex-infusionen lykkedes hos 91 % (115/126) af patienterne. Ingen patienter fik genoptaget IV antihypertensiv behandling efter overgang til oral behandling.

Essentiel hypertension

Cleviprex blev evalueret i et randomiseret, placebokontrolleret, enkeltblindet, parallelt 72-timers studie med kontinuerlig infusion i 72 timer hos 61 let til moderat essentielle hypertensive personer. Det gennemsnitlige baselineblodtryk var 151/86 mmHg.

Personerne blev randomiseret til placebo eller til 2, 4, 8 eller 16 mg/time. Doser over 2 mg/time blev startet ved 2 mg/time og force-titreret i 2-dobbelte trin med 3 minutters intervaller. Blodtryk, hjertefrekvens og clevidipinniveauer i blodet blev målt i løbet af infusionsperioden. Blodniveauerne blev overvåget 1 time efter, at infusionen blev afbrudt. Blodtryk og hjertefrekvens blev overvåget i 8 timer og også 96 timer efter ophør af infusionen. Effekten på det systoliske blodtryk var relateret til koncentrationen af clevidipin og nåede et plateau ved højere målte koncentrationer, idet den maksimale effekt blev anslået til 25 % af det systoliske blodtryk ved basislinjen. Den estimerede infusionshastighed, der var nødvendig for at opnå halvdelen af denne maksimale effekt, var ca. 10 mg/time.