Identifikation
Navn Cobimetinib Tiltrædelsesnummer DB05239 Beskrivelse
Cobimetinib er et oralt aktivt, potent og meget selektivt lille molekyle, der hæmmer mitogen-aktiveret proteinkinase kinase 1 (MAP2K1 eller MEK1) og centrale komponenter i RAS/RAF/MEK/ERK-signaltransduktionsvejen. Det er blevet godkendt i Schweiz og USA i kombination med vemurafenib til behandling af patienter med uopretteligt eller metastatisk BRAF V600-mutationspositivt melanom, der ikke kan fjernes eller har metastaser.
Type Small Molecule Grupper Godkendt, Undersøgelsesstruktur
Lignende strukturer
Struktur for Cobimetinib (DB05239)
×
Vægtgennemsnit: 531.318
Monoisotopisk: 531.06306 Kemisk formel C21H21F3IN3O2 Synonymer
- Cobimetinib
Eksterne ID’er
- GDC 0973
- GDC-0973
- GDC0973
- RG 7420
- RG-7420
- RG7420
- RO5514041
- XL 518
- XL-518
- XL-518
- XL518
Pharmakologi
Indikation
Til behandling af patienter med ikke-resektabelt eller metastatisk melanom med en BRAF V600E- eller V600K-mutation. Cobimetinib anvendes i kombination med vemurafenib, en BRAF-hæmmer.
Associerede tilstande
- Metastatisk melanom
- Uresektabelt melanom
Kontraindikationer & Blackbox-advarsler
Farmakodynamik
Cobimetinib er en reversibel inhibitor af mitogen-aktiveret proteinkinase 1 (MAPK)/ekstracellulært signalreguleret kinase 1 (MEK1) og MEK2. Prækliniske undersøgelser har vist, at dette middel er effektivt til at hæmme væksten af tumorceller, der bærer en BRAF-mutation, som har vist sig at være forbundet med mange tumortyper. MEK1 er en threonin-tyrosinkinase og en nøglekomponent i RAS/RAF/MEK/ERK-signalvejen, som ofte aktiveres i humane tumorer, og er nødvendig for overførsel af vækstfremmende signaler fra talrige receptortyrosinkinaser. Cobimetinib anvendes i kombination med vemurafenib, fordi den kliniske fordel af en BRAF-hæmmer er begrænset af intrinsisk og erhvervet resistens. Reaktivering af MAPK-vejen er en vigtig årsag til behandlingssvigt i BRAF-mutante melanomer, idet ca. ~80 % af melanomtumorerne bliver BRAF-inhibitorresistente på grund af reaktivering af MAPK-signalering. BRAF-inhibitorresistente tumorceller er følsomme over for MEK-hæmning, og derfor vil cobimetinib og vemurafenib resultere i dobbelt hæmning af BRAF og dets downstream-mål, MEK.
Virkningsmekanisme
MEK-hæmmer Cobimetinib binder specifikt til og hæmmer den katalytiske aktivitet af MEK1, hvilket resulterer i en hæmning af ekstracellulær signalrelateret kinase 2 (ERK2) fosforylering og aktivering og nedsat tumorcelleproliferation. Cobimetinib og vemurafenib er rettet mod to forskellige kinaser i RAS/RAF/MEK/ERK-systemet.
Mål | Aktioner | Organisme |
---|---|---|
ADual specificitet mitogen-aktiveret proteinkinase kinase 1 |
inhibitor
|
Mennesker |
Absorption
Biotilgængeligheden af cobimetinib er 46 %, AUC og Cmax er upåvirket af fødevarer.
Fordelingsvolumen
806L hos kræftpatienter baseret på en populations-PK-analyse.
Proteinbinding
95 % bundet til humant plasmaprotein.
Metabolisme
Cobimetinib metaboliseres hovedsageligt via CYP3A-oxidation og UGT2B7-glucuronidering uden at der dannes større metabolitter.
Eliminationsvej
76 % af dosis blev genvundet i fæces med 6,6 % som uændret lægemiddel. 17,8 % af dosis blev genfundet i urinen med 1,6 % som uændret lægemiddel.
Halveringstid
Den gennemsnitlige halveringstid var 44 timer.
Clearance
13,9L/h
Bivirkninger
Toksicitet
De mest almindelige bivirkninger (>20%) for cobimetinib er diarré, fotosensitivitetsreaktioner, kvalme, feber og opkastning.
Påvirkede organismer
- Mennesker og andre pattedyr
Veje Ikke tilgængelig Farmakogenomiske effekter/ADR’er Ikke tilgængelig
Interaktioner
Lægemiddelinteraktioner
- Godkendt
- Vet-godkendt
- Nutraceutisk
- Illicit
- Trukket tilbage
- Investigativ
- Eksperimentel
- Alle lægemidler
Medicin | Interaktion |
---|---|
Integrere lægemiddel-lægemiddel
interaktioner i din software |
|
Abametapir | Serumkoncentrationen af cobimetinib kan øges, når det kombineres med Abametapir. |
Abatacept | Metabolismen af cobimetinib kan øges ved kombination med Abatacept. |
Abemaciclib | Metabolismen af Abemaciclib kan mindskes ved kombination med cobimetinib. |
Abirateron | Metabolismen af Cobimetinib kan nedsættes ved kombination med Abirateron. |
Acalabrutinib | Metabolismen af cobimetinib kan nedsættes ved kombination med Acalabrutinib. |
Acenocoumarol | Metabolismen af Acenocoumarol kan nedsættes ved kombination med cobimetinib. |
Acetaminophen | Metabolismen af cobimetinib kan øges ved kombination med acetaminophen. |
Acetazolamid | Metabolismen af cobimetinib kan nedsættes ved kombination med acetazolamid. |
Acetylcystein | Udskillelsen af cobimetinib kan nedsættes ved kombination med acetylcystein. |
Adalimumab | Metabolismen af cobimetinib kan øges ved kombination med adalimumab. |
Få mere at vide
Fødevareinteraktioner
- Undgå grapefrugtprodukter. Grapefrugt hæmmer metabolismen af cobimetinib gennem CYP3A4-vejen og kan derfor øge serumniveauerne af cobimetinib.
- Undgå perikum. Denne urt inducerer CYP3A4-metabolisme, hvilket kan reducere serumniveauerne af cobimetinib.
- Du skal tages med eller uden mad. Cobimetinibs biotilgængelighed er upåvirket af mad.
Produkter
Produktingredienser
Ingredient | UNII | CAS | InChI Key |
---|---|---|---|
Cobimetinib fumarat | 6EXI96H8SV | 1369665-02-0 | RESIMIUSNACMNW-BXRWWSSRYSA-N |
Mærkevarer på recept
Navn | Dosering | Styrke | Rute | Mærkningsvirksomhed | Marketingstart | Marketingslut | Region | Billede |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cotellic | Tablet, filmovertrukket | 20 mg/1 | Oral | Genentech, Inc. | 2015-11-10 | Ikke relevant | US | |
Cotellic | Tablet | 20 mg | Oral | Hoffmann La Roche | 2016-04-06 | Ikke relevant | Kanada | |
Cotellic | Tablet, filmovertrukket | 20 mg/1mg | Oral | Delpharm Milano Srl | 2015-11-10 | 2018-02-16 | US | |
Cotellic | Tablet, filmovertrukket | 20 mg | Oral | Roche Registration Gmb H | 202020-12-23 | Ikke relevant | EU |
Kategorier
ATC Koder L01XE38 – Cobimetinib
- L01XE – Proteinkinaseinhibitorer
- L01X – ANDRE ANTINEOPLASTIKA
- L01 – ANTINEOPLASTISKE AGENSER
- L – ANTINEOPLASTISKE OG IMMUNOMODULERENDE AGENSER
Lægemiddelkategorier Kemisk taksonomiTilvejebragt af Classyfire Beskrivelse Denne forbindelse hører til klassen af organiske forbindelser kendt som anthranilamider. Disse er aromatiske forbindelser, der indeholder en benzencarboxamiddel, som bærer en amingruppe i benzenringens 2-position. Rige Organiske forbindelser Overklasse Benzenoider Klasse Benzen og substituerede derivater Underklasse Benzoesyrer og derivater Direkte forælder Anthranilamider Alternative forældrene 2-aminobenzamider / 3-halobenzoesyrer og derivater / 4-halobenzoesyrer og derivater / Anilin og substituerede aniliner / Benzoylderivater / Jodbenzener / Fluorbenzener / Piperidiner / Arylfluorider / Aryljodider / Vinylogame amider / Tertiære carboxylsyreamider / Tertiære alkoholer / 1,2-aminoalkoholer / Aminosyrer og derivater / Azetidiner / Dialkylaminer / Azacykliske forbindelser / Kulbrintederivater / Organiske oxider / Organofluorider / Organopnictogene forbindelser / Organoiodider Vis 13 flere Substituenter 1,2-aminoalkohol / 2-aminobenzamid / 3-halobenzoesyre eller derivater / 4-halobenzoesyre eller derivater / Alkohol / Amin / Amino / Aminosyre eller derivater / Aminobenzamid / Aminobenzoesyre eller derivater / Anilin eller substituerede aniliner / Anthranilamid / Aromatisk heteromonocyklisk forbindelse / Arylfluorid / Arylhalogenid / Aryljodid / Azacykel / Azetidin / Benzoyl / Carboxamidgruppe / Carboxylsyrederivat / Fluorbenzen / Halobenzen / Halobenzensyre eller derivater / Kulbrintederivat / Jodbenzen / Organisk nitrogenforbindelse / Organisk oxid / Organisk oxygenforbindelse / Organofluorid / Organohalogenforbindelse / Organoheterocyklisk forbindelse / Organoiodid / Organonitrogenforbindelse / Organooxygenforbindelse / Organopnictogenforbindelse / Piperidin / Sekundær aliphatisk amin / Sekundær amin / Tertiær alkohol / Tertiær carboxylsyreamid / Vinylogent amid vis 31 mere Molekylær ramme Aromatiske heteromonocykliske forbindelser Eksterne deskriptorer Ikke tilgængelig
Kemiske identifikatorer
UNII ER29L26N1X CAS-nummer 934660-93-2 InChI Key BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES
Generelle referencer
- Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Første globale godkendelse. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
- Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Populationsfarmakokinetik og doseringsimplikationer for cobimetinib hos patienter med solide tumorer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Målrettet hæmning af MEK1 med cobimetinib fører til differentiering og apoptose i neuroblastomceller. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK-inhibitorer og deres potentiale i behandlingen af avanceret melanom: fordelene ved kombinationsbehandling. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
- Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, metabolisme, udskillelse og bidraget fra intestinal metabolisme til den orale disposition af Cobimetinib, en MEK-hæmmer, i mennesker. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.
Eksterne links KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib AHFS-koder
- 10:00.00 – Antineoplastiske midler
PDB Entries 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy FDA label
Kliniske forsøg
Kliniske forsøg
Phase | Status | Formål | Betingelser | Tal | |
---|---|---|---|---|---|
3 | Aktivt ikke rekrutterende | Behandling | Fremskreden BRAFV600 Wild-type Melanom | 1 | |
3 | Aktivt ikke rekrutterende | Behandling | Melanomer | 1 | |
3 | Fuldført | Behandling | Kolorectal Cancers | 1 | |
3 | Fuldført | Behandling | Melanom, Malignt | 1 | |
3 | Afsluttet | Behandling | Sygdom eller R-gruppe Histiocytoser | 1 | |
3 | Trukket tilbage | Behandling | Melanomer | 1 | |
2 | Aktivt ikke rekrutterende | Behandling | Bilærcancer / Kræft, Blære / Neoplasmer / Spytkirtelkræft / Tumorer, Solid | 1 | |
2 | Aktivt Ikke Rekruttering | Behandling | Brystkræft | 1 | |
2 | Aktivt Ikke Rekruttering | Behandling | Karcinom i galdeblæren / Intrahepatisk kolangiokarcinom i stadium IV AJCC v8 / Uresekterbart kolangiokarcinom | 1 | |
2 | Aktiv Rekrutterer ikke | Behandling | Kolorektal cancer | 1 |
Pharmakoøkonomi
Producenter
Pakkerier
Doseringsformer
Form | Rute | Styrke | |
---|---|---|---|
Tablet | Oral | 20 mg | |
Tablet, filmovertrukket | Oral | ||
Tablet, filmovertrukket | Oral | 20 mg | |
Tablet, filmovertrukket | Oral | 20 mg/1 | |
Tablet, filmovertrukket | Oral | 20 mg/1mg | |
Tablet, overtrukket | Oral |
Priser Ikke tilgængelige Patenter
Egenskaber
Tilstand Faststof Eksperimentelle egenskaber Ikke tilgængelige Forudsagt Egenskaber
Egenskaber | Værdi | Kilde | |
---|---|---|---|
Vandopløselighed | 0.0422 mg/mL | ALOGPS | |
logP | 3.35 | ALOGPS | |
logP | 5.04 | ChemAxon | |
logS | -4.1 | ALOGPS | |
pKa (stærkest sur) | 13,37 | ChemAxon | |
pKa (stærkest basisk) | 9.76 | ChemAxon | |
Fysiologisk ladning | 1 | ChemAxon | |
Hydrogen Acceptor Count | 4 | ChemAxon | |
Hydrogen Donor Count | 3 | ChemAxon | |
Polært overfladeareal | 64.6 Å2 | ChemAxon | |
Rotatable Bond Count | 4 | ChemAxon | |
Refraktivitet | 115.85 m3-mol-1 | ChemAxon | |
Polarisérbarhed | 44.75 Å3 | ChemAxon | |
Antal ringe | 4 | ChemAxon | |
Biotilgængelighed | 0 | ChemAxon | |
Regel for Fem | Nej | ChemAxon | |
Ghose Filter | Nej | ChemAxon | |
Veber’s Rule | Nej | ChemAxon | |
MDDR-like Rule | Nej | ChemAxon |
Forudsagte ADMET-egenskaber Ikke tilgængelig
Spectra
Mass Spec (NIST) Ikke tilgængelig Spekter
Spektrum | Spektrumtype | Splash Key |
---|---|---|
Forudsagt MS/MS-spektrum – 10V, Positiv (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ingen tilgængelig |
Forventet MS/MS-spektrum – 20V, Positiv (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ikke tilgængelig |
Forventet MS/MS-spektrum – 40V, Positiv (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ikke tilgængelig |
Forventet MS/MS-spektrum – 10V, Negativ (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ikke tilgængelig |
Forventet MS/MS-spektrum – 20V, Negativ (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ikke tilgængelig |
Forventet MS/MS-spektrum – 40V, Negativ (kommenteret) | Forventet LC-MS/MS | Ikke tilgængelig |
Mål
Virkninger
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Enzymer
Virkninger
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluering af Cytochrom P450 3A4-medieret lægemiddel-interaktionspotentiale for Cobimetinib ved hjælp af fysiologisk baseret farmakokinetisk modellering og simulering. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.
Handlinger
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Transportere
Virkninger
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Virkninger
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Handlinger
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Handlinger
Få mere at vide
Medikament oprettet den 21. oktober 2007 22:24 / Opdateret den 23. marts 2021 14:28