VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet “FORANSTALTNINGER”
FORANSTALTNINGER
Hæmatologisk toksicitet/knoglemarvsundertrykkelse
Zidovudin, en bestanddel af COMBIVIR, har været forbundet med hæmatologisk toksicitet, herunder neutropeni og anæmi, især hos patienter med fremskreden HIV-1-sygdom. COMBIVIR bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der har knoglemarvskompromittering påvist ved granulocytantal på mindre end 1.000 celler pr. mm3 eller hæmoglobin på mindre end 9,5 gram pr. dL .
Frekvente blodtællinger anbefales kraftigt hos patienter med fremskreden HIV-1-sygdom, der behandles med COMBIVIR. Periodiske blodtællinger anbefales til andre HIV-1-inficerede patienter. Hvis der udvikles anæmi eller neutropeni, kan det være nødvendigt at afbryde doseringen.
Myopati
Myopati og myositis, med patologiske forandringer svarende til dem, der fremkaldes af HIV-1-sygdom, er blevet forbundet med langvarig brug af zidovudin og kan derfor forekomme ved behandling med COMBIVIR.
Maksecidose og svær hepatomegali med steatose
Maksecidose og svær hepatomegali med steatose, herunder fatale tilfælde, er blevet rapporteret ved brug af nukleosidanaloger, herunder lamivudin og zidovudin (komponenter i COMBIVIR). Et flertal af disse tilfælde har været hos kvinder. Kvindekøn og fedme kan være risikofaktorer for udvikling af mælkesyreacidose og alvorlig hepatomegali med steatose hos patienter, der behandles med antiretrovirale nukleosidanaloger. Se den fuldstændige indlægsseddel for EPIVIR (lamivudin) og RETROVIR (zidovudin). Behandlingen med COMBIVIR bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreacidose eller udtalt hepatotoksicitet, som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminaseforhøjelser.
Patienter med co-infektion med hepatitis B-virus
Posttreatment Exacerbations Of Hepatitis
Kliniske og laboratoriemæssige tegn på eksacerbationer af hepatitis er forekommet efter seponering af lamivudin. Se den fulde ordinationsspecifikationsinformation for EPIVIR (lamivudin). Patienterne skal overvåges nøje med både klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst flere måneder efter ophør af behandlingen.
Emergens af lamivudinresistent HBV
Sikkerheden og virkningen af lamivudin er ikke blevet fastslået til behandling af kronisk hepatitis B hos personer, der er dobbeltinficeret med HIV-1 og HBV. Der er blevet rapporteret om fremkomst af hepatitis B-virusvarianter, der er forbundet med resistens over for lamivudin, hos HIV-1-inficerede personer, der har modtaget lamivudinholdige antiretrovirale regimer i forbindelse med samtidig infektion med hepatitis B-virus. Se den fuldstændige indlægsseddel for EPIVIR (lamivudin).
Anvendelse sammen med interferon- og ribavirin-baserede regimer
Patienter, der modtager interferon alfa med eller uden ribavirin og COMBIVIR, skal overvåges nøje for behandlingsassocierede toksiciteter, især leverdekompensation, neutropeni og anæmi. Se den fuldstændige indlægsseddel for EPIVIR (lamivudin) og RETROVIR (zidovudin). Afbrydelse af COMBIVIR bør overvejes, når det er lægeligt hensigtsmæssigt. Dosisreduktion eller ophør af interferon alfa, ribavirin eller begge bør også overvejes, hvis der observeres forværring af kliniske toksiciteter, herunder leverdekompensation (f.eks. Child-Pugh større end 6) (se den fuldstændige indlægsseddel for interferon og ribavirin).
Forværring af anæmi er blevet rapporteret hos HIV-1/HCV co-inficerede patienter, der modtager ribavirin og zidovudin. Samadministration af ribavirin og COMBIVIR tilrådes ikke.
Pancreatitis
COMBIVIR bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en anamnese for pancreatitis eller andre væsentlige risikofaktorer for udvikling af pancreatitis. Behandlingen med COMBIVIR skal straks afbrydes, hvis der forekommer kliniske tegn, symptomer eller laboratorieafvigelser, der tyder på pancreatitis.
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom er blevet rapporteret hos patienter, der er behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, herunder COMBIVIR. I den indledende fase af antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter, hvis immunsystem reagerer, udvikle et inflammatorisk respons på indolente eller tilbageværende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium-infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumoni , eller tuberkulose), hvilket kan nødvendiggøre yderligere evaluering og behandling.
Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom, polymyositis og Guillain-Barré syndrom) er også blevet rapporteret at forekomme i forbindelse med immunrekonstitution; tiden til debut er dog mere variabel og kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.
Lipoatrofi
Behandling med zidovudin, en bestanddel af COMBIVIR, har været forbundet med tab af subkutant fedt. Forekomsten og sværhedsgraden af lipoatrofi er relateret til den kumulative eksponering. Dette fedttab, som er mest tydeligt i ansigtet, på lemmer og balder, er muligvis kun delvist reversibelt, og forbedring kan tage måneder til år efter skift til en ikke-zidovudinholdig behandling. Patienterne bør regelmæssigt vurderes for tegn på lipoatrofi under behandling med zidovudinholdige produkter, og hvis det er muligt, bør behandlingen skiftes til et alternativt regime, hvis der er mistanke om lipoatrofi.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten
Carcinogenicitet
Lamivudin:
Langtidsundersøgelser af carcinogenicitet med lamivudin i mus og rotter viste ingen tegn på carcinogent potentiale ved eksponeringer på op til 10 gange (mus) og 58 gange (rotter) den humane eksponering ved den anbefalede dosis på 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin blev administreret oralt på 3 doseringsniveauer til separate grupper af mus og rotter (60 hunner og 60 hanner i hver gruppe). De indledende daglige enkeltdoser var 30, 60 og 120 mg pr. kg pr. dag hos mus og 80, 220 og 600 mg pr. kg pr. dag hos rotter. Doserne hos mus blev reduceret til 20, 30 og 40 mg pr. kg pr. dag efter dag 90 på grund af behandlingsrelateret anæmi, mens det hos rotter kun var den høje dosis, der blev reduceret til 450 mg pr. kg pr. dag på dag 91 og derefter til 300 mg pr. kg pr. dag på dag 279.
I mus optrådte 7 sent (efter 19 måneder) fremkomne vaginale neoplasmer (5 ikke-metastaserende pladecellekarcinomer, 1 pladecellepapillom og 1 pladecellepolyp) hos dyr, der fik den højeste dosis. Et sent forekommende pladecellepapillom opstod i vagina hos et dyr i mellemdosis. Der blev ikke fundet nogen vaginale tumorer ved den laveste dosis.
I rotter forekom 2 sent (efter 20 måneder), ikke-metastaserende vaginale pladecellekarcinomer hos dyr, der fik den højeste dosis. Der opstod ingen vaginale tumorer ved den lave eller mellemste dosis hos rotter. Der blev ikke observeret andre lægemiddelrelaterede tumorer hos nogen af kønnene hos nogen af arterne.
Ved doser, der gav tumorer hos mus og rotter, var den estimerede lægemiddeleksponering (målt ved AUC) ca. 3 gange (mus) og 24 gange (rotte) den estimerede humane eksponering ved den anbefalede terapeutiske dosis på 100 mg hver 4. time.
Det vides ikke, hvor forudsigelige resultaterne af gnaverundersøgelser af carcinogenicitet kan være for mennesker.
Mutagenicitet
Lamivudin:
Lamivudin var mutagent i et L5178Y-lymfom-assay med mus og klastogent i et cytogenetisk assay med dyrkede humane lymfocytter. Lamivudin var ikke mutagent i et mikrobielt mutagenicitetsassay, i et in vitro celletransformationsassay, i en mikronukleustest på rotter, i et cytogenetisk assay på rotteknoglemarv og i et assay for uplanlagt DNA-syntese i rottelever.
Zidovudin:
Zidovudin var mutagent i et L5178Y-lymfomforsøg med mus, positivt i et in vitro celleforandringsforsøg, klastogent i et cytogenetisk forsøg med dyrkede humane lymfocytter og positivt i mikronukleusforsøg med mus og rotter efter gentagne doser. Det var negativt i en cytogenetisk undersøgelse hos rotter, der fik en enkelt dosis.
Forringelse af fertiliteten
Lamivudin:
Lamivudin påvirkede ikke mandlige eller kvindelige rotteres fertilitet ved doser op til 4.000 mg pr. kg pr. dag, forbundet med koncentrationer, der var ca. 42 gange (han) eller 63 gange (hun) højere end koncentrationerne (Cmax) hos mennesker ved dosis på 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin, administreret til han- og hunrotter i doser på op til 450 mg pr. kg pr. dag, hvilket er 7 gange den anbefalede dosis for voksne (300 mg to gange dagligt) baseret på kropsoverflade, havde ingen effekt på fertiliteten baseret på befrugtningsrater.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Register over eksponering ved graviditet
Der findes et register over eksponering ved graviditet, som overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der er eksponeret for COMBIVIR under graviditet. Sundhedsplejersker opfordres til at registrere patienter ved at ringe til det antiretrovirale graviditetsregister (APR) på 1-800-258-4263.
Risikoresumé
De tilgængelige data fra APR viser ingen forskel i den samlede risiko for fødselsdefekter for lamivudin eller zidovudin sammenlignet med baggrundsraten for fødselsdefekter på 2,7 % i Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) referencepopulationen (se Data). I APR anvendes MACDP som den amerikanske referencepopulation for fødselsdefekter i den almindelige befolkning. MACDP evaluerer kvinder og spædbørn fra et begrænset geografisk område og omfatter ikke resultater for fødsler, der fandt sted ved mindre end 20 ugers gestation. Der rapporteres ikke om antallet af aborter i APR. Den anslåede baggrundsrate for abort i klinisk anerkendte graviditeter i USA’s almindelige befolkning er 15-20 %. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt.
I reproduktionsstudier på dyr resulterede oral indgift af lamivudin til drægtige kaniner under organogenese i embryoletalitet ved systemisk eksponering (AUC) svarende til den anbefalede kliniske dosis; der blev imidlertid ikke observeret nogen skadelige udviklingseffekter ved oral indgift af lamivudin til drægtige rotter under organogenese ved plasmakoncentrationer (Cmax) 35 gange den anbefalede kliniske dosis. Indgift af oral zidovudin til hunrotter før parring og under hele drægtigheden resulterede i embryotoksicitet ved doser, der gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 33 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis. Der blev imidlertid ikke observeret embryotoksicitet efter oral indgift af zidovudin til drægtige rotter under organogenese ved doser, der gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 117 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis. Indgivelse af oral zidovudin til drægtige kaniner under organogenese resulterede i embryotoksicitet ved doser, der gav en systemisk eksponering (AUC), som var ca. 108 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis. Der blev imidlertid ikke observeret embryotoksicitet ved doser, der gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 23 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis (se data).
Data
Data om mennesker
Lamivudin: Baseret på prospektive rapporter til APR om over 11.000 eksponeringer for lamivudin under graviditet, der resulterede i levende fødsler (herunder over 4.500 eksponeringer i første trimester), var der ingen forskel mellem den samlede risiko for fødselsdefekter for lamivudin sammenlignet med baggrundsraten for fødselsdefekter på 2,7 % i en amerikansk referencepopulation i MACDP. Prævalensen af fødselsdefekter i levendefødte børn var 3,1 % (95 % CI: 2,6 % til 3,6 %) efter eksponering i første trimester for lamivudinholdige behandlinger og 2,8 % (95 % CI: 2,5 % til 3,3 %) efter eksponering i andet/tredje trimester for lamivudinholdige behandlinger.
Lamivudins farmakokinetik blev undersøgt hos gravide kvinder under 2 kliniske forsøg udført i Sydafrika. I forsøget blev farmakokinetikken vurderet hos 16 kvinder i 36 ugers graviditet med 150 mg lamivudin to gange dagligt sammen med zidovudin, 10 kvinder i 38 ugers graviditet med 150 mg lamivudin to gange dagligt sammen med zidovudin og 10 kvinder i 38 ugers graviditet med lamivudin 300 mg to gange dagligt uden andre antiretrovirale midler. Disse forsøg var ikke udformet eller udstyret til at give oplysninger om effekt. Lamivudinkoncentrationerne var generelt ens i serumprøver fra moderen, nyfødte og navlestrengen. I en delmængde af forsøgspersoner blev der indsamlet fostervandsprøver efter naturlig bristning af membranerne, hvilket bekræftede, at lamivudin krydser placenta hos mennesker. Baseret på begrænsede data ved fødslen var median (interval) amnionvæskekoncentrationerne af lamivudin 3,9 (1,2 til 12,8)- gange højere sammenlignet med den parrede maternelle serumkoncentration (n = 8).
Zidovudin: Baseret på prospektive rapporter til APR om over 13.000 eksponeringer for zidovudin under graviditet, der resulterede i levende fødsler (herunder over 4.000 eksponeringer i første trimester), var der ingen forskel mellem den samlede risiko for fødselsdefekter for zidovudin sammenlignet med baggrundsraten for fødselsdefekter på 2,7 % i en amerikansk referencepopulation i MACDP. Prævalensen af fødselsdefekter i levendefødte børn var 3,2 % (95 % CI: 2,7 % til 3,8 %) efter eksponering i første trimester for zidovudinholdige behandlinger og 2,8 % (95 % CI: 2,5 % til 3,2 %) efter eksponering i andet/tredje trimester for zidovudinholdige behandlinger.
Der blev gennemført et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg hos HIV-1-inficerede gravide kvinder for at bestemme nytten af zidovudin til forebyggelse af HIV-1-overførsel fra mor til foster. Behandling med zidovudin under graviditeten reducerede hastigheden af hiv-1-overførsel fra mor til foster fra 24,9 % for spædbørn født af placebobehandlede mødre til 7,8 % for spædbørn født af mødre, der var behandlet med zidovudin. Der var ingen forskelle i graviditetsrelaterede uønskede hændelser mellem behandlingsgrupperne. Af de 363 nyfødte, der blev evalueret, forekom medfødte abnormiteter med samme hyppighed mellem nyfødte født af mødre, der fik zidovudin, og nyfødte født af mødre, der fik placebo. De observerede abnormiteter omfattede problemer i embryogenesen (før 14 uger) eller blev genkendt på ultralyd før eller umiddelbart efter initiering af forsøgslægemidlet .
Zidovudin har vist sig at krydse placenta, og koncentrationerne i neonatal plasma ved fødslen var i det væsentlige lig med koncentrationerne i moderens plasma ved fødslen .
Dyredata
Lamivudin: Lamivudin blev administreret oralt til drægtige rotter (90, 600 og 4.000 mg pr. kg pr. dag) og kaniner (90, 300 og 1.000 mg pr. kg pr. dag og 15, 40 og 90 mg pr. kg pr. dag) under organogenese (på drægtighedsdag 7 til 16 og 8 til 20). Der blev ikke observeret tegn på fostermisdannelser som følge af lamivudin hos rotter og kaniner ved doser, der gav plasmakoncentrationer (Cmax), der var ca. 35 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede daglige dosis. Der blev set tegn på tidlig embryoletalitet hos kanin ved systemeksponeringer (AUC) svarende til dem, der er observeret hos mennesker, men der var ingen tegn på denne effekt hos rotte ved plasmakoncentrationer (Cmax), der var 35 gange højere end den humane eksponering ved den anbefalede daglige dosis. Undersøgelser på drægtige rotter viste, at lamivudin overføres til fosteret gennem placenta. I undersøgelsen af fertilitet/præ- og postnatal udvikling hos rotter blev lamivudin administreret oralt i doser på 180, 900 og 4.000 mg pr. kg pr. dag (fra før parring til og med postnatal dag 20). I undersøgelsen blev afkommets udvikling, herunder fertilitet og reproduktionsevne, ikke påvirket af moderens indgivelse af lamivudin.
Zidovudin: En undersøgelse på drægtige rotter (med 50, 150 eller 450 mg pr. kg pr. dag startende 26 dage før parring gennem drægtighed til postnatal dag 21) viste øgede fosterresorptioner ved doser, der gav systemiske eksponeringer (AUC), der var ca. 33 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige dosis til mennesker (300 mg to gange dagligt). I en oral undersøgelse af fosterudvikling hos rotter (ved 125, 250 eller 500 mg pr. kg pr. dag på drægtighedsdag 6 til 15) blev der imidlertid ikke observeret nogen fosterresorptioner ved doser, der gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 117 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige dosis til mennesker. En oral undersøgelse af fosterudvikling hos kaniner (ved 75, 150 eller 500 mg pr. kg pr. dag på drægtighedsdag 6 til 18) viste øget fosterresorption ved dosis på 500 mg pr. kg pr. dag, som gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 108 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige humandosis; der blev imidlertid ikke observeret nogen fosterresorptioner ved doser op til 150 mg pr. kg pr. dag, som gav en systemisk eksponering (AUC), der var ca. 23 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige humandosis. Disse orale undersøgelser af fosterudvikling hos rotte og kanin viste ingen tegn på fostermisdannelser med zidovudin. I en anden undersøgelse af udviklingstoksicitet viste drægtige rotter (doseret med 3.000 mg pr. kg pr. dag fra dag 6 til 15 i drægtighedsperioden) markant maternel toksicitet og en øget forekomst af misdannelser hos fostre ved eksponeringer, der var større end 300 gange den anbefalede daglige dosis til mennesker baseret på AUC. Der var dog ingen tegn på fostermisdannelser ved doser på op til 600 mg pr. kg pr. dag.
Atmning
Risikoresumé
Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-1-inficerede mødre i USA ikke ammer deres spædbørn for at undgå risiko for postnatal overførsel af HIV-1-infektion. Lamivudin og zidovudin er til stede i modermælk. Der er ingen oplysninger om virkningerne af lamivudin eller zidovudin på det ammede spædbarn eller om stoffernes virkninger på mælkeproduktionen. På grund af risikoen for (1) overførsel af HIV-1 (hos HIV-negative spædbørn), (2) udvikling af virusresistens (hos HIV-positive spædbørn) og (3) bivirkninger hos et ammet spædbarn, skal man instruere mødre om ikke at amme, hvis de modtager COMBIVIR.
Pædiatrisk brug
COMBIVIR anbefales ikke til brug hos pædiatriske patienter, der vejer mindre end 30 kg, fordi det er en kombinationstablet med fast dosis, der ikke kan justeres til denne patientpopulation .
Geriatrisk brug
Kliniske forsøg med COMBIVIR omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Generelt bør der udvises forsigtighed ved indgivelse af COMBIVIR til ældre patienter, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling .
Patienter med nedsat nyrefunktion
COMBIVIR anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på mindre end 50 ml pr. min, fordi COMBIVIR er en fast dosiskombination, og doseringen af de enkelte komponenter ikke kan justeres. Hvis en dosisreduktion af lamivudin- eller zidovudinkomponenterne i COMBIVIR er påkrævet til patienter med nedsat nyrefunktion, skal de enkelte komponenter anvendes .
Patienter med nedsat leverfunktion
COMBIVIR er en fast dosiskombination, og doseringen af de enkelte komponenter kan ikke justeres. Zidovudin elimineres primært ved hepatisk metabolisme, og zidovudinkoncentrationerne er forhøjede hos patienter med nedsat leverfunktion, hvilket kan øge risikoen for hæmatologisk toksicitet. Hyppig overvågning af hæmatologiske toksiciteter tilrådes.