Corlanor

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Corlanor blokerer den hyperpolarisationsaktiverede cykliske nukleotid-gated (HCN) kanal, der er ansvarlig for pacemaker If-strømmen, som regulerer hjerterytmen. I kliniske elektrofysiologiske undersøgelser var de kardiale virkninger mest udtalt i sinoatrialknuden (SA), men forlængelse af AH-intervallet er forekommet, ligesom PR-intervalforlængelse er forekommet. Der var ingen virkning på ventrikulær repolarisering og ingen virkninger på myokardisk kontraktilitet.

Corlanor kan også hæmme den retinale strøm Ih. Ih erinvolveret i indskrænkning af retinale reaktioner på skarpe lysstimuli. Under udløsende omstændigheder (f.eks. hurtige ændringer i lysstyrke) kan en delvis hæmning af Ih med Corlanor ligge til grund for de lysfænomener, som patienterne oplever. Lysfænomener (fosfenes) beskrives som en forbigående øget lysstyrke i et begrænset område af synsfeltet.

Pharmakodynamik

Corlanor forårsager en dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen.Størrelsen af effekten er afhængig af baselinehjertefrekvensen (dvs. større nedsættelse af hjertefrekvensen forekommer hos forsøgspersoner med højere baselinehjertefrekvens). Ved de anbefalede doser er nedsættelsen af hjertefrekvensen ca. 10 bpm i hvile og under træning. Analyse af nedsættelse af hjertefrekvensen i forhold til dosis viser en plateaueffekt ved doser > 20 mg to gange dagligt. I en undersøgelse af forsøgspersoner med præeksisterende sygdom i ledningssystemet (første- eller andengrads AV-blok eller venstre eller højre grenblok), der krævede elektrofysiologisk undersøgelse, blev ivabradin i.v. (0.20 mg/kg) indgift sænkede den samlede hjertefrekvens med ca. 15 bpm, øgede PR-intervallet (29 msec) og øgede AH-intervallet (27 msec).

Corlanor har ikke negative inotrope virkninger.Ivabradin øger det ukorrigerede QT-interval med nedsat hjertefrekvens, menforårsager ikke hastighedskorrigeret forlængelse af QT.

Farmakokinetik

Topkoncentrationen (Cmax) og arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) er ens for ivabradin og S 18982 mellem oral opløsning og tabletter for samme dosis.

Absorption og biotilgængelighed

Efter oral indgift nås top plasmakoncentrationen af ivabradin på ca. 1 time under fastende forhold.Den absolutte orale biotilgængelighed af ivabradin er ca. 40 % på grund af førstegangsudskillelse i tarmen og leveren.

Fødevarer forsinker absorptionen med ca. 1 time og øger plasmaeksponeringen med 20 % til 40 %. Corlanor bør tages sammen med mad.

Ivabradin er ca. 70 % plasmaproteinbundet, og fordelingsvolumenet ved steady state er ca. 100 L.

Metabolisme og udskillelse

Farmakokinetikken for ivabradin er lineær over et oralt dosisinterval fra 0,5 mg til 24 mg. Ivabradin metaboliseres i udstrakt grad i leveren og tarmene ved CYP3A4-medieret oxidation. Den vigtigste metabolit er det N-desmetylerede derivat (S 18982), som er equipotent med ivabradin og cirkulerer i koncentrationer på ca. 40 % af ivabradins koncentrationer. Det N-desmetylerede derivat metaboliseres også af CYP3A4. Ivabradins plasmekoncentrationer falder med en distributionshalveringstid på 2 timer og en effektiv halveringstid på ca. 6 timer.

Den samlede clearance af ivabradin er 24 L/h, og den renale clearance er ca. 4,2 L/h, med ~ 4 % af en oral dosis, der udskilles uændret i urinen. Udskillelsen af metabolitter sker i samme omfang via fæces og urin.

Lægemiddelinteraktioner

Virkningerne af samtidig indgivne lægemidler (CYP3A4-hæmmere, substrater, induktorer og andre samtidig indgivne lægemidler) på denfarmakokinetiske effekt af Corlanor blev undersøgt i flere enkelt- og multidosestudier. Farmakokinetiske mål, der angiver omfanget af disse interaktioner, er vist i figur 2.

Figur 2: Indflydelse af samtidig indgivne lægemidler på farmakokinetikken af Corlanor

Digoxineksponering ændrede sig ikke, når den blev indgivet samtidig med ivabradin. Der kræves ingen dosisjustering, når ivabradin administreres samtidig med digoxin.

Virkning af ivabradin på metformin-farmakokinetik

Ivabradin, doseret med 10 mg to gange dagligt til steady state, påvirkede ikke farmakokinetikken af metformin(et organisk kationetransportørfølsomt substrat). Det geometriske gennemsnit (90 % konfidensinterval ) af forholdet mellem Cmax og AUCinf af metformin med og uden ivabradin var henholdsvis 0,98 og 1,02 . Nodosejustering er nødvendig for metformin, når det administreres sammen med Corlanor.

Specifikke populationer

Alder

Ingen farmakokinetiske forskelle (AUC eller Cmax) er blevet observeret mellem ældre (≥ 65 år) eller meget ældre (≥ 75 år) patienter og den samlede patientpopulation .

Hepatisk svækkelse

På patienter med let (Child-Pugh A) og moderat (Child-Pugh B) hepatisk svækkelse var farmakokinetikken af Corlanor lig den hos patienter med normal hepatisk funktion. Der foreligger ingen data hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) .

Renal svækkelse

Renal svækkelse (kreatininclearance fra 15 til 60mL/min) har minimal effekt på farmakokinetikken af Corlanor. Der foreligger ingen data for patienter med kreatininclearance under 15 mL/min.

Pædiatri

Farmakokinetikken af ivabradin og hovedmetabolitten S 18982 blev evalueret hos 70 pædiatriske patienter med dilateret kardiomyopati og symptomatisk kronisk hjertesvigt i alderen fra 6 måneder til under 18 år, der fik ivabradin to gange dagligt .Ivabradin- og S 18982-metaboliteksponeringen blev målt efter vægtbaseret dosering og dosistitrering, der var designet til at nå en dosis, der muliggør en20 % nedsættelse af hjertefrekvensen uden at fremkalde bradykardi og/eller tegn eller symptomer relateret til bradykardi. Analyser viste, at forholdet mellem eksponering og nedsættelse af hjerterytmen var ens på tværs af pædiatriske aldersgrupper og voksne. Steadystate-eksponeringer af ivabradin og S 18982 efter vedligeholdelsesdoser hos pædiatriske patienter svarer til eksponeringer, der opnås hos voksne patienter med hjertesvigt, som får 5 mg BID.

Toksikologi og/eller farmakologi hos dyr

Reversible ændringer i nethindefunktionen blev observeret hos hunde, der fik ivabradin oralt indtaget i samlede doser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag (ca. 0,6 til 50 gange den humane eksponering ved MRHD baseret på AUC0-24 timer) i 52 uger. Retinal funktion vurderet ved hjælp af elektroretinografi viste reduktioner i responserne i keglesystemet, som vendte inden for en uge efter dosering, og som ikke var forbundet med skader på okulære strukturer som vurderet ved lysmikroskopi. Disse data er i overensstemmelse med den farmakologiske virkning afivabradin, der er relateret til dets interaktion med hyperpolarisationsaktiverede Ih-strømme i nethinden, som deler homologi med hjertets pacemaker If-strøm.

Kliniske undersøgelser

Hjertesvigt hos voksne patienter

SHIFT

The Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial (SHIFT) was a randomized, dobbeltblindet forsøg, der sammenlignedeCorlanor og placebo hos 6558 voksne patienter med stabil NYHA-klasse II til IV-hjertesvigt, venstre ventrikels ejektionsfraktion ≤ 35 % og hvilehjertefrekvens ≥ 70 bpm. Patienterne skulle have været klinisk stabile i mindst 4uger på et optimeret og stabilt klinisk regime, som omfattede maksimalt tolererede doser af betablokkere og i de fleste tilfælde ACE-hæmmere eller ARB’er, spironolacton og diuretika, med væskeretention og symptomer på kongestionminimeret. Patienterne skulle have været indlagt på hospitalet for hjertesvigt inden for 12måneder før studiestart.

Den underliggende årsag til hjerteinsufficiens var koronararteriesygdom hos 68% af patienterne. Ved baseline var ca. 49 % af de randomiserede forsøgspersoner i NYHA-klasse II, 50 % var i NYHA-klasse III og 2 % var i NYHA-klasse IV. Den gennemsnitlige venstre ventrikulære ejektionsfraktion var 29 %. Alle forsøgspersoner blev indledt medCorlanor 5 mg (eller tilsvarende placebo) to gange dagligt, og dosis blev øget til7,5 mg to gange dagligt eller nedsat til 2,5 mg to gange dagligt for at opretholde hvilehjertefrekvensen mellem 50 og 60 bpm, alt efter hvad der blev tolereret. Det primære endepunkt var en sammensætning af den første forekomst af enten indlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt eller kardiovaskulær død.

De fleste patienter (89 %) tog betablokkere, hvoraf 26 % var på guideline-definerede daglige måldoser. Hovedårsagerne til, at patienterne ikke fik måldoserne af betablokkere ved baseline, var hypotension (45 % af patienterne, der ikke fik måldoserne), træthed (32 %), dyspnø (14 %), svimmelhed (12 %), anamnese på hjertekompensation (9 %) og bradykardi (6 %). For de 11 % af patienterne, der ikke fik betablokkere ved baseline, var de vigtigste årsager kronisk obstruktiv lungesygdom, hypotension og astma. De fleste patienter indtog også ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og antialdosteronmidler (60 %). Kun få patienter havde en implantabel kardioverter-defibrillator (ICD) (3,2 %) eller en anordning til kardiel resynkroniseringsterapi (CRT) (1,1 %). Medianopfølgningen var 22,9 måneder. Efter 1 måned tog 63 %, 26 % og 8 % af de Corlanor-behandlede patienter 7,5, 5 og 2,5 mg BID, mens 3 % havde trukket sig tilbage fra lægemidlet, primært på grund af bradykardi.

SHIFT viste, at Corlanor reducerede risikoen for det kombinerede endepunkt for indlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt eller kardiovaskulær død baseret på en time-to-event-analyse (hazard ratio: 0,82, 95 % konfidensinterval : 0,75, 0,90, p < 0,0001) (tabel 3) (tabel 3). Behandlingseffekten afspejlede kun en reduktion i risikoen for hospitalsindlæggelse for forværring af hjertesvigt; der var ingen gunstig effekt på dødelighedskomponenten af det primære endepunkt. I den samlede behandlingspopulation havde Corlanor en nostatistisk signifikant fordel med hensyn til kardiovaskulær død.

Tabel 3: SHIFT – Forekomst af det primære sammensatte endepunkt og komponenter

Endpunkt	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Hasard Ratio			p-værdi
	n	n	%	PY%	n	%					PY%
Primært sammensat endepunkt: Tid til første hospitalsindlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt eller kardiovaskulær deatha	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Hospitalsindlæggelse for forværring af hjertesvigt	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Kardiovaskulær død som første hændelse	288	8.9	4.8	277	8.5	4.9	4.8	8.5	4.7
Subjekter med begivenheder på et hvilket som helst tidspunkt
	Hospitalsindlæggelse på grund af forværring af hjertesvigtb	514		15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Kardiovaskulær dødb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0,74	.91
a Personer, der døde på samme kalenderdag som deres første indlæggelse på grund af forværring af hjertesvigt, tælles med under kardiovaskulær død. b Analyser af komponenterne i det primære sammensatte endepunkt var ikke prospektivt planlagt til at blive justeret for multiplicitet. N: antal risikopatienter; n: antal patienter, der har oplevet endepunktet; %: incidensrate = (n/N) × 100; % PY: årlig incidensrate = (n/antal patientår) × 100; CI: konfidensinterval Risikokvoten mellem behandlingsgrupperne (ivabradin/placebo) blev estimeret på grundlag af en justeret Cox proportional hazard-model med betablokkerindtagelse ved randomisering (ja/nej) som en kovariat; p-værdi: Wald-test

Kaplan-Meier-kurven (Figur3) viser tiden til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt af indlæggelse på hospital for forværring af hjertesvigt eller kardiovaskulær død i den samlede undersøgelse.

Figur 3: SHIFT: Tid til første hændelse af det primære sammensatte endepunkt

En bred vifte af demografiske karakteristika, baseline sygdomskarakteristika og baseline ledsagende medicinering blev undersøgt for deres indflydelse på resultaterne. Mange af disse resultater er vist i figur 4. Sådanne analyser skal fortolkes med forsigtighed, da forskellene kan afspejle tilfældighedernes spil blandt et stort antal analyser.

De fleste af resultaterne viser virkninger, der er i overensstemmelse med det overordnede undersøgelsesresultat. Corlanors fordel på det primære endepunkt i SHIFT syntes at falde, efterhånden som dosis af betablokkere steg, og der blev kun påvist ringe eller slet ingen fordel hos patienter, der tog guideline-definerede måldoser af betablokkere.

Figur 4: Effekt af behandling på det primære sammensatte endepunkt i undergrupper

Note: Ovenstående figur præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselinekarakteristika. De viste 95 % konfidensgrænser, der er vist, tager ikke højde for antallet af sammenligninger, der er foretaget, og afspejler muligvis ikke effekten af en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet mellem grupperne bør ikke overfortolkes.

BEAUTIFUL og SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 10.917 voksne patienter med koronararteriesygdom, nedsat systolisk funktion i venstre ventrikel (ejektionsfraktion< 40%) og hvilepuls ≥ 60 bpm. Patienterne havde stabile symptomer på hjertesvigt og/eller angina pectoris i mindst 3 måneder og modtog konventionel kardiovaskulær medicin i stabile doser i mindst 1 måned.Betablokkerbehandling var ikke påkrævet, og der var heller ikke et protokollemandat til at opnå specifikke doseringsmål for patienter, der tog betablokker. Patienterne blev randomiseret 1:1 til Corlanor eller placebo i en indledende dosis på 5 mg to gange dagligt med en dosis øget til 7 mg to gange dagligt.5 mg to gange dagligt afhængig af hvilepuls og tolerabilitet. Det primære endepunkt var den samlede tid til første kardiovaskulære død, hospitalsindlæggelse for akut hjerteinfarkt eller hospitalsindlæggelse for nyopstået eller forværring af hjertesvigt.De fleste patienter var i NYHA-klasse II (61,4 %) eller klasse III (23,2 %) – ingen var i klasse IV. Ved en medianopfølgning på 19 måneder havde Corlanor ikke signifikant indflydelse på det primære sammensatte endepunkt (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY var et randomiseret, dobbeltblindet forsøg, hvor Corlanor eller placebo blev administreret til 19.102 voksne patienter med stabil koronararteriesygdom, men uden klinisk tydelig hjertesvigt (NYHA-klasse I).Betablokkerbehandling var ikke påkrævet. Corlanor blev indledt med en dosis på 7,5 mg to gange dagligt, og dosis kunne øges til så højt som 10 mg to gange dagligt eller nedtitreres til 5,0 mg to gange dagligt for at opnå en målpuls på 55-60 bpm. Det primære endepunkt var en sammensætning af den første forekomst af enten kardiovaskulær død eller myokardieinfarkt. Gennem en medianopfølgning på 24,1 måneder havde Corlanor ikke signifikant indflydelse på det primære sammensatte endepunkt (HR 1,08, 95 % CI = 0,96, 1,20).

Hjertesvigt hos pædiatriske patienter

Da Corlanor var effektivt til at forbedre resultaterne hos patienter med dilateret kardiomyopati (DCM) i SHIFT, blev effekten på hjertefrekvensen anset for at være et rimeligt grundlag for at udlede kliniske fordele hos pædiatriske patienter med DCM. Corlanor blev således evalueret for dets virkning på hjertefrekvensen i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterforsøg med børn med symptomatisk DCM. Undersøgelsen indsamlede data fra 116 patienter i alderen 6 måneder til under 18 år med DCM i sinusrytme, NYHA/Ross klasse II til IV hjertesvigt og venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≤ 45 %. Patienterne skulle være klinisk stabile i mindst 4 uger og i optimal medicinsk behandling med en aresting hjertefrekvens (HR), der opfyldte følgende kriterier:

• HR ≥ 105 bpm i aldersgruppen 6 – 12 måneder.
• HR ≥ 95 bpm i aldersundergruppen 1 – 3 år.
• HR ≥ 75 bpm i aldersundergruppen 3 – 5 år.
• HR ≥ 70 bpm i aldersundergruppen 5 – 18 år.

Patienterne blev randomiseret i et 2:1 forhold til at modtageCorlanor eller placebo. Doser af studiemedicin blev titreret over en 2- til 8-ugersperiode for at opnå en 20 % nedsættelse af hjertefrekvensen uden at fremkalde bradykardi. Den tilsigtede reduktion af hjertefrekvensen blev opnået ved afslutningen af titreringsperioden hos en signifikant større andel af patienterne med Corlanor sammenlignet med placebo (henholdsvis 72 % vs. 16 %; Odds Ratio = 15; 95 % CI = ). Der blev observeret en statistisk signifikant reduktion i HR med Corlanor sammenlignet med placebo ved afslutningen af titreringsperioden (henholdsvis -23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm).