Studieovervågning
Studiet blev gennemført og overvåget i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og retningslinjerne for god klinisk praksis og er rapporteret i overensstemmelse med protokollen og den statistiske analyseplan, der er indeholdt i protokollen14, som er tilgængelig sammen med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org. Health Research Council of New Zealand finansierede forsøget, herunder refusion af Quitline, som blev ansat til at rekruttere deltagere. Cytisin blev leveret gratis af producenten, Sopharma. Forskningsrådet, Sopharma og Extab Corporation havde ingen rolle i udformningen af forsøget, indsamlingen, analysen eller fortolkningen af dataene eller udarbejdelsen af rapporten med henblik på offentliggørelse. Protokollen blev godkendt af New Zealand Multi-Region Ethics Committee og Standing Committee on Therapeutic Trials. Alle deltagere gav mundtligt informeret samtykke. Alle forfattere var involveret i udformningen og gennemførelsen af forsøget og i udarbejdelsen af manuskriptet. Den første og anden forfatter overvågede gennemførelsen af undersøgelsen, den syvende forfatter udførte alle statistiske analyser, og den første forfatter overvågede skrivningen af manuskriptet.
Deltagere
Dette parallelgruppe, randomiserede, kontrollerede, noninferioritetsforsøg blev gennemført i New Zealand.14 Den første randomisering blev gennemført den 29. marts 2011, og den sidste opfølgning fandt sted den 4. februar 2013. Rygere blev rekrutteret gennem den nationale rygestoplinje i New Zealand. For at blive inkluderet i undersøgelsen skulle deltagerne være mindst 18 år gamle, daglige rygere og motiverede for at holde op med at ryge. Potentielle deltagere blev udelukket, hvis de var gravide eller ammede, tog rygestopmedicin, var indskrevet i et andet rygestopprogram eller en anden undersøgelse, havde selvrapporteret feochromocytom, havde et systolisk blodtryk over 150 mm Hg, et diastolisk blodtryk over 100 mm Hg eller begge dele, havde skizofreni eller havde haft en selvrapporteret kardiovaskulær hændelse i de 2 uger før indskrivningen i undersøgelsen.
Randomisering
Udviklingsberettigede deltagere, der havde ringet til rygestoplinjen, blev tilfældigt fordelt via computer til nikotinerstatningsterapi eller cytisin i et 1:1-forhold. Randomiseringen blev stratificeret med brug af minimering efter køn, etnicitet (Maori, Pacific Islander eller ikke-Maori og ikke-Pacific Islander) og cigaretafhængighed, som blev bestemt ved hjælp af Fagerström-testen for cigaretafhængighed, hvor rygere blev tildelt en af to grupper: dem med en score på 5 eller lavere, hvilket indikerer lavere afhængighed, og dem med en score på mere end 5, hvilket indikerer større afhængighed15,16 . Deltagere og forskere, der indsamlede resultatdata, var bekendt med behandlingstildelingen.
Procedurer
Alle deltagere blev tilbudt telefonisk adfærdsstøtte af lav intensitet (i gennemsnit tre opkald af 10 til 15 minutters varighed hver fra Quitline-rådgivere over en periode på 8 uger). Deltagere, der blev tildelt nikotinerstatningsterapi, modtog kuponer fra Quitline, som kunne indløses på lokale apoteker til nikotinplastre (i doser på 7 mg, 14 mg eller 21 mg) og til tyggegummi (2 mg eller 4 mg) eller sugetabletter (1 mg eller 2 mg) eller både tyggegummi og sugetabletter til en pris på NZ$3 for en 8-ugers forsyning af hver vare (svarende til €2 eller ca. $2,50 i amerikanske dollars). Typen og styrken af nikotinerstatningsterapi blev bestemt af Quitline-rådgivere i overensstemmelse med nationale retningslinjer for rygeafvænning17 og deltagernes præferencer. Cytisin-gruppen modtog en 25-dages tabletkur med kurer og blev bedt om at reducere deres rygning i deres eget tempo i løbet af de første 4 dage af behandlingen, således at de ikke røg overhovedet på den 5. dag (dvs. deres “rygestopdato”). Deltagerne fulgte producentens anbefalede doseringsskema: dag 1 til 3, en tablet hver 2. time i løbet af den vågne dag (op til seks tabletter pr. dag); dag 4 til 12, en tablet hver 2,5 time (op til fem tabletter pr. dag); dag 13 til 16, en tablet hver 3. time (op til fire tabletter pr. dag); dag 17 til 20, en tablet hver 4. til 5. time (tre tabletter pr. dag); og dag 21 til 25, en tablet hver 6. time (to tabletter pr. dag). Deltagerne i cytisingruppen modtog også de kuponer til nikotinerstatningsbehandling, der blev sendt til deltagerne i nikotinerstatningsbehandlingsgruppen. De blev bedt om at tage cytisin-tabletterne i 25 dage. Hvis de ikke var holdt op med at ryge på det tidspunkt, eller hvis de havde brug for løbende støtte til at afholde sig fra at ryge efter dette tidspunkt, skulle de indløse kuponerne til nikotinerstatningsterapi.
Ved baseline blev der indsamlet data om demografi, rygehistorik, sideløbende medicinering, motivation for at holde op med at ryge (hvor en score på 1 indikerer meget lav motivation og en score på 5 indikerer meget høj motivation), symptomer på abstinenser og trang til at ryge (begge vurderet med Mood and Physical Symptoms Scale, hvor symptomerne vurderes på en skala fra 1 til 5, hvor 1 indikerer ingen og 5 den mest alvorlige, og trangen til at ryge vurderet på en skala fra 0 til 10, hvor højere scorer indikerer større styrke af trangen til at ryge og en længere varighed af disse trang),18 alkoholforbrug (vurderet med Alcohol Use Disorders Identification Test , vurderet på en skala fra 0 til 12, hvor højere scorer indikerer en større risiko for alkoholafhængighed),19 og tilfredshed med rygning (vurderet med det modificerede Cigarette Evaluation Questionnaire, som omfattede 12 underskalaer; I hver underskala angav en score på 1, at man slet ikke var tilfreds, og en score på 7, at man var yderst tilfreds).20
Det primære resultat var kontinuerlig afholdenhed fra rygning (selvrapporteret afholdenhed siden rygestopdagen, idet der blev taget højde for rygning af i alt fem cigaretter eller mindre,21 herunder i løbet af de foregående 7 dage) 1 måned efter rygestopdagen. Sekundære resultater, der blev vurderet 1 uge og 1, 2 og 6 måneder efter rygestopdagen, var selvrapporteret behandlingsoverholdelse (det samlede antal cytisintabletter, der blev taget, eller den type, styrke og mængde af nikotinerstatningsterapi, der blev anvendt); alkoholforbrug19; motivation til at holde op med at ryge; symptomer på tobaksafvænning; og styrken af trang til at ryge og varigheden af denne trang18; 7-dages punktprævalens for afholdenhed (ingen cigaretter, ikke et eneste pust, i de foregående 7 dage)21; kontinuerlig afholdenhed; tilfredshed med rygning20; sideløbende medicinering; og, hvis der stadig ryges, dato for tilbagevenden til daglig rygning og antal cigaretter, der ryges om dagen. Selvrapporterede bivirkninger blev registreret ved hvert opfølgningsopkald, kodet i overensstemmelse med International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification, og klassificeret af en læge som ikke-alvorlige eller alvorlige (defineret som død, livstruende, indlæggelse eller på anden måde medicinsk vigtig) og efter alvorlighed (mild – bevidsthed om hændelsen, men let tolereret; moderat – ubehag omfattende nok til at forårsage en vis forstyrrelse af sædvanlig aktivitet; eller alvorlig – manglende evne til at udføre sædvanlig aktivitet). Alle uønskede hændelser blev gennemgået af en uafhængig komité for datasikkerhed og overvågning. Efter 1 uge og 1 måned spurgte vi også deltagerne i cytisin-gruppen, om de ville anbefale cytisin som hjælp til rygestop.
Statistisk analyse
For vores stikprøve på 1310 personer (655 pr. gruppe) antog vi et tab på 20 % til opfølgning og en styrke på 90 % ved det ensidige signifikansniveau på 0,025 (svarende til et dobbeltsidet signifikansniveau på 0,05) for at påvise en forskel på 5 % i rygestopfrekvenserne efter 1 måned mellem grupperne. Det blev antaget, at 1-måneders rygestopraten i cytisin-gruppen var 55 %, hvilket er midtvejs mellem skønnet på 60 % for vareniclin8 og 50 % for nikotinerstatningsterapi.22 Der blev fastsat en noninferioritetsmargen for forskellen mellem gruppernes proportioner på 5 %.
Analyserne blev udført med SAS Software, version 9.3 (SAS Institute), og var styret af en forudspecificeret plan. Ikke-underlegenhed for det primære resultat blev evalueret ved at observere, om den nederste grænse for de tosidede 95 % konfidensintervaller for risikoforskellen i risikoforskellen i antallet af rygestop mellem grupperne lå over grænsen for ikkeunderlegenhed på -5. De primære analyser blev udført på et intention-to-treat-grundlag (deltagere, for hvem der manglede resultater, blev antaget at ryge). I tilfælde, hvor der var evident noninferioritet, blev vurderingen af, om cytisin havde en effektivitet, der var bedre end nikotinerstatningsterapi, udført efter samme fremgangsmåde, men blev sammenlignet med en nulforskel. Per-protokol-analyser udelukkede deltagere, der manglede data efter 1 måned, eller som havde større protokolbrud (f.eks. død, graviditet, tilbagetrækning fra undersøgelsen, tab af opfølgning eller manglende overholdelse af protokollen). Overholdelse i cytisingruppen blev defineret som at have taget 80 % eller mere af det krævede antal tabletter inden for 1 måned efter ophørsdatoen (dvs. 80 tabletter eller mere). Overholdelse i nikotinerstatningsbehandlingsgruppen blev defineret som at have anvendt nikotinerstatningsbehandling både 1 uge og 1 måned efter ophørsdatoen. Deltagere med manglende data blev anset for ikke at have overholdt undersøgelsesordningen. Der blev også foretaget en komplet case-analyse, og der blev beregnet rygestopfrekvens, relativ risiko, risikoforskel og antal nødvendige behandlinger. Behandlingsgrupper blev sammenlignet ved hjælp af chi-square test og ujusteret og justeret logistisk regressionsmodellering (justeret for minimeringsfaktorer og uddannelse).
I forudspecificerede subgruppeanalyser blev konsistensen af effekter vurderet med test for heterogenitet for det primære resultat i henhold til etnicitet (Maori vs. ikke-Maori), alder (<40 år vs. ≥40 år), køn og uddannelsesniveau (<12 års skolegang eller ingen uddannelse vs. ≥12 års skolegang), type cigaretter, der ryges (kun fabriksfremstillede, kun rulle-selv- cigaretter eller fabriksfremstillede og rulle-selv cigaretter), og baseline AUDIT-C score (høj vs. lav). Post hoc-subgruppeanalyser for det primære resultat blev foretaget i henhold til baseline-niveauet af cigaretafhængighed og brug af nikotinerstatningsterapi i de foregående 12 måneder. Ændringen fra baseline i symptomer på tobaksafvænning (for abstinensere), AUDIT-C-score og antal cigaretter røget pr. dag over tid blev vurderet ved hjælp af blandede modeller med gentagne foranstaltninger justeret for baselineværdien. Kaplan-Meier kurver, log rang test og Cox proportional hazards regressionsanalyse blev anvendt til at måle tiden til første bortfald fra rygestopdato (tilbagevenden til daglig rygning).