I 1990 spillede DB Sweeney hovedrollen som Treplev i Jeff Cohens moderne filmatisering af Anton Tjechovs klassiker Mågen på et lille Off Off Broadway-teater (RAPP Arts Center) i New Yorks narkoplagede Alphabet City-kvarter. Hans medspiller var en dengang ukendt Laura Linney, der fik sin debut på scenen i New York som Nina. New York Times kaldte Sweeneys præstation for “dristig og spændende”.
Sweeney medvirkede som gæstestjerne i tv-serierne The Edge of Night og Spenser: For Hire. På film har han spillet Jackie Willow, en soldat fra Vietnam-æraen, i Francis Ford Coppolas Gardens of Stone (1987), navigatør 1st Lt. Phil Lowenthal i Memphis Belle (1990), og Travis Walton i Fire in the Sky (1993). Han spillede også den tidligere ishockeyspiller Doug Dorsey i The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson i Eight Men Out (1988) og Dish Boggett i Lonesome Dove (1989).
Han var fast medvirkende i C-16 fra 1997 til 1998.
Efter at have lagt stemme til Iguanodon Aladar i den computeranimerede Disney-film Dinosaur fra 2000 spillede Sweeney hovedrollen i Life as We Know It som Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney har medvirket som gæstestjerne i forskellige tv-serier, herunder House (2006) som Crandall, en tidligere bandemedlem af Dr. Gregory House; Jericho som John Goetz, ansat hos en privat militær entreprenør (2006-2008); Castle som en detektiv i Los Angeles (2011), og flere andre. Han spillede FBI Special Agent Morris i The Closer og Major Crimes. Han havde også tilbagevendende roller som US Marshal Sam Kassmeyer, der blev sat til at beskytte Haley og Jack Hotchner i Criminal Minds (2009); som Peter Emory i første sæson af Crash (2008); og som Carter i The Event (2010).
Han er i øjeblikket voice-over artist for OWN: Oprah Winfrey Network, og hans store voice-over arbejde omfatter tre sæsoner af Fox Sports Net’s Beyond the Glory og National Geographic Television’s Ice Pilots. Tidligere reklamekampagner omfatter Bud Light, Lincoln-biler, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball og Coca-Cola.
Sweeney spiller kaptajn John Trent i horrorwebserien Universal Dead. I slutningen af juni 2010 blev det annonceret, at Universal Dead vil blive lavet til en spillefilm.
Sweeney støtter det amerikanske militær og har grundlagt et websted, lettersfromhollywood.army.mil, for at sende budskaber om støtte til militærfolk i aktiv tjeneste og pensionerede militærfolk. Han har aflagt flere besøg i Mellemøsten og Europa for at besøge militærpersoner. Den 4. maj 2008 fløj Sweeney med helikoptereskadrillen HMM-364, “The World Famous Purple Foxes”, i en CH-46E, mens han var i Irak for at besøge tjenestefolk og promovere sin nye film, Two Tickets to Paradise.
I 2012 lagde Sweeney stemme til den voksne Avatar Aang i The Legend of Korra, fortsættelsesserien til Avatar: The Last Airbender. Han er i øjeblikket fortæller i reality-tv-serien Mountain Men.