KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Dalbavancin er et antibakterielt lægemiddel.
Farmakodynamik
Dalbavancins antibakterielle aktivitet synes bedst at korrelere med forholdet mellem arealet under koncentrationstidskurven og den minimalinhibitoriske koncentration (AUC/MIC) for Staphylococcus aureus baseret på dyriske infektionsmodeller. En eksponerings-respons-analyse af en enkelt undersøgelse hos patienter med komplicerede hud- og hudstrukturinfektioner støtter to-dosisregimer.
Cardiac Electrophysiology
I en randomiseret, positiv- og placebokontrolleret, grundig QT/QTc-undersøgelse fik 200 raske forsøgspersoner dalbavancin 1000 mg IV, dalbavancin 1500 mg IV, oral moxifloxacin 400 mg eller placebo. Hverkenerdalbavancin 1000 mg eller dalbavancin 1500 mg havde nogen klinisk relevant negativ virkning på hjertets repolarisering.
Farmakokinetik
Dalbavancins farmakokinetiske parametre er blevetkarakteriseret hos raske forsøgspersoner, patienter og specifikke populationer.Farmakokinetiske parametre efter indgivelse af enkeltdoser af 1000 mg og 1500 mg intravenøst var som vist i tabel 4. Dalbavancins farmakokinetik kan beskrives ved hjælp af en trekammermodel.
Tabel 4: Dalbavancins farmakokinetiske parametre hos raske forsøgspersoner
I raske forsøgspersoner steg dalbavancins AUC0-24h og Cmax begge proportionalt med dosis efter intravenøse enkeltdoser af dalbavancin på mellem 140 mg og 1500 mg, hvilket indikerer lineær farmakokinetik.
Den gennemsnitlige plasmakoncentrationstidsprofil for dalbavancin efter det anbefalede to-dosisregime på 1000 mg efterfulgt en uge senere af 500 mg er vist i figur 2.
Figur 2: Gennemsnitlige (± standardafvigelse) dalbavancinplasmakoncentrationer over tid hos raske forsøgspersoner (n=10) efter IV-administration over 30 minutter af 1000 mg dalbavancin (dag 1) og 500 mgdalbavancin (dag 8).
Der blev ikke observeret nogen synlig akkumulering af dalbavancin efter flere IV-infusioner administreret en gang ugentligt i op til otte uger, med 1000 mg på dag 1 efterfulgt af op til syv ugentlige doser på 500 mg, hos raske voksne med normal nyrefunktion.
Distribution
Dalbavancin er reversibelt bundet til humane plasmaproteiner, primært til albumin. Plasmaproteinbindingen af dalbavancin er ca. 93 % og ændres ikke som funktion af lægemiddelkoncentration, nedsat nyrefunktion eller nedsat leverfunktion. De gennemsnitlige koncentrationer af dalbavancin, der opnås i hudblærevæske, forbliver over 30 mg/L op til 7 dage (ca. 146 timer) efter dosis, efter 1000 mg IV dalbavancin. Det gennemsnitlige forhold mellemAUC0-144 timer i hudblærevæske/AUC0-144 timer i plasma er 0,60 (interval 0,44til 0,64).
Metabolisme
In vitro-undersøgelser med humane mikrosomale enzymer oghepatocytter viser, at dalbavancin ikke er et substrat, en inhibitor eller en inducer af CYP450-isoenzymer. En mindre metabolit af dalbavancin (hydroxy-dalbavancin)er blevet observeret i urinen hos raske personer. Der er ikke observeret kvantificerbare koncentrationer af hydroxy-dalbavancin-metabolitten i human plasma (nedre grænse for kvantificering = 0,4 μg/mL).
Udskillelse
Efter indgift af en enkelt dosis på 1000 mg hos raske forsøgspersoner blev 20 % af dosis udskilt i fæces i 70 dage efter indgift. I gennemsnit blev 33 % af den indgivne dalbavancindosis udskilt i urinen som uændret dalbavancin og ca. 12 % af den indgivne dosis blev udskilt i urinen som metabolitten hydroxy-dalbavancin gennem 42 dage efter dosis.
Specifikke befolkningsgrupper
Renal svækkelse: Farmakokinetikken afdalbavancin blev evalueret hos 28 forsøgspersoner med varierende grader af nedsat nyrefunktion og hos 15 matchende kontrolpersoner med normal nyrefunktion.
Efter en enkelt dosis på 500 mg eller 1000 mg dalbavancin var den gennemsnitlige plasmaclearance (CLT) reduceret 11 %, 35 % og 47 % hos forsøgspersoner med henholdsvis let (CLCR 50 til 79 mL/min), moderat (CLCR 30 til 49 mL/min) og svær (CLCR mindre end 30 mL/min) nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Den kliniske betydning af faldet i gennemsnitlig plasmaCLT og den tilhørende stigning i AUC0-∞, der er konstateret i disse farmakokinetiske undersøgelser af dalbavancin hos personer med svært nedsat nyrefunktion, er ikke blevet fastslået.
Der er ikke nødvendigt med nogen dosisjustering til patienter med CLCR på over 30 mL/min eller patienter, der modtager hæmodialyse. Den anbefalede behandling med fordalbavancin hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, som ikke modtager regelmæssig planlagt hæmodialyse, er 1125 mg, administreret som en enkelt dosis, eller750 mg efterfulgt en uge senere af 375 mg.
Dalbavancin farmakokinetiske parametre hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der modtager regelmæssigt planlagt hæmodialyse (tre gange/uge), svarer til dem, der er observeret hos personer med let til moderat nedsat nyrefunktion, og mindre end 6 % af en administreret dosis fjernes efter tre timers hæmodialyse.
Der anbefales derfor ingen dosisjustering til patienter, der modtager regelmæssigt planlagt hæmodialyse, og dalbavancin kan administreres uden hensyntagen til tidspunktet for hæmodialyse hos sådanne patienter .
Hepatisk svækkelse: Dalbavancins farmakokinetik blev evalueret hos 17 forsøgspersoner med let, moderat eller svær leverforringelse (Child-Pugh klasse A, B eller C) og sammenlignet med farmakokinetikken hos ikke-matchede raske forsøgspersoner med normal leverfunktion. Den gennemsnitlige AUC0-336 timer var uændret hos forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion; den gennemsnitlige AUC0-336 timer faldt dog med 28 % og 31 % hos forsøgspersoner med henholdsvis moderat og svær leverfunktionsnedsættelse sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Den kliniske betydning af den nedsatte AUC0-336 timer hos personer med moderat og svær leverfunktion er ukendt.
Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med let nedsat leverfunktion. Forsigtighed bør udvises ved ordination afdalbavancin til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, da der ikke er data til rådighed til at bestemme den passende dosering.
Genre: Der er ikke observeret klinisk signifikante kønsrelateredeforskelle i dalbavancins farmakokinetik, hverken hos raske forsøgspersoner eller hos patienter med infektioner. Der anbefales ingen dosisjustering baseret på køn.
Geriatriske patienter: Der er ikke blevet observeret klinisk signifikante fordelingsrelaterede forskelle i dalbavancins farmakokinetik hos patienter med infektioner. Der anbefales ingen dosisjustering udelukkende på baggrund af alder.
Pædiatriske patienter: Farmakokinetikken afdalbavancin hos pædiatriske populationer <12 år er ikke blevet fastlagt.
Lægemiddelinteraktioner
Nonkliniske undersøgelser viste, at dalbavancin ikke er substrat, inhibitor eller inducer af CYP450 isoenzymer. I en populationsfarmakokinetisk analyse blev dalbavancins farmakokinetik ikke påvirket af samadministration med kendte CYP450-substrater, -induktorer eller -inhibitorer eller afindividuelle lægemidler, herunder acetaminophen, aztreonam, fentanyl, metronidazol, furosemid, protonpumpehæmmere (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol), midazolam og simvastatin.
Mikrobiologi
Virkningsmekanisme
Dalbavancin, et semisyntetisk lipoglykopeptid, forstyrrer cellevægssyntesen ved at binde sig til D-alanyl-D-alanin-terminus af det stamme pentapeptid i spirende cellevægpeptidoglykan og forhindrer dermed tværbinding. Dalbavancin er bakteriedræbende in vitro mod Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes ved koncentrationer svarende til dem, der opretholdes under hele behandlingen hos mennesker, der behandles i henhold til den anbefalede doseringsregime.
Mekanisme for resistens
Der er ikke observeret udvikling af bakterieisolater, der er resistente over fordalbavancin, hverken in vitro, i undersøgelser med seriel passage eller i dyreinfektionsforsøg.
Interaktion med andre antimikrobielle stoffer
Ved test in vitro viste dalbavancin synergistiske interaktioner med oxacillin og viste ikke antagonistiske eller synergistiske interaktioner med nogen af følgende antibakterielle midler af forskellige klasser: gentamicin, vancomycin, levofloxacin, clindamycin, quinupristin/dalfopristin, linezolid, aztreonam, rifampin eller daptomycin. Den kliniske betydning af disse in vitro-resultater er ukendt.
Dalbavancin har vist sig at være aktivt mod følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner .
Gram-positive bakterier
Staphylococcus aureus (herunder methicillin-resistente isolater)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus-gruppe (herunder S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (kun vancomycin-modtagelige isolater)
Der foreligger følgende in vitro-data, men deres kliniske betydning er ukendt. Desuden udviser mindst 90 % af organismerne i følgende bakterier en in vitro minimumsinhibitorisk koncentration (MIC), der er mindre end eller lig med dalbavancins modtagelige breakpoint på 0,25 mcg/mL. Sikkerheden og virkningen af dalbavancin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse bakterier er imidlertid ikke blevet fastslået i tilstrækkelige velkontrollerede kliniske forsøg.
Gram-positive bakterier
Enterococcus faecium (kun vancomycin-modtagelige isolater)
Suspensibilitetstestmetoder
Når de foreligger, skal det klinisk mikrobiologiske laboratorium give lægen resultaterne af in vitro-modtagelighedstestresultater for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på de residente hospitaler, i form af periodiske rapporter, der beskriver modtagelighedsprofilen for nosokomielle og fællesskabserhvervede patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge et antibakterielt lægemiddel til behandling.
Dilutionsteknikker
Der anvendes kvantitative metoder til at bestemme minimumsinhibitoriske koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle stoffer. Ved bestemmelse af MIC’er fordalbavancin bør polysorbat-80 (P-80) tilsættes i en slutkoncentration på 0,002 % til nyfremstillede eller frosne mikrotiterbakker ved bestemmelse af MIC’er fordalbavancin. MIC-værdierne skal fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 5.
Diffusionsteknikker
Dalbavancin-skiver til diffusionsfølsomhedsundersøgelse er ikke tilgængelige. Diskdiffusion er ikke en pålidelig metode til bestemmelse af dalbavancins invitroaktivitet.
Tabel 5: Kriterier for fortolkning af modtagelighedstest forDalbavancin
| Patogen | MIC (mcg/mL)a | Zonediameter (mm) | |||||
| S | I | R | S | I | R | ||
| Staphylococcus aureus (herunder methicillin-resistente isolater) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae og Streptococcus anginosus-gruppe | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | — |
| Enterococcus faecalis (kun vancomycin-modtagelige isolater) | ≤0.25 | — | — | — | — | — | — |
| a Den nuværende mangel på data om resistente isolater udelukker, at der kan defineres en anden kategori end “Modtagelig”.Isolater, der giver andre testresultater end “modtagelig”, bør testes igen, og hvis resultatet bekræftes, bør isolatet indsendes til et referencelaboratorium med henblik på yderligere testning. | |||||||
En rapport med “Modtagelig” angiver, at det antibakterielle middel sandsynligvis vil hæmme væksten af patogenet, hvis det antibakterielle stof når de koncentrationer på infektionsstedet, der er nødvendige for at hæmme væksten af patogenet.
Kvalitetskontrol
Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver anvendelse af laboratoriekontrol for at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af de leverancer og reagenser, der anvendes i assayet, og de teknikker, som anvendes af den person, der udfører testen.1, 2 Standard dalbavancinpulver bør give følgende interval af MIC-værdier som anført i tabel 6.
Tabel 6: Acceptable MIC-kvalitetskontrolintervaller for dalavancin
| Kvalitetskontrolstamme | MIC-interval (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0,03 |
| 0,03-0.12 | |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Denne organisme kan anvendes til validering af resultater af modtagelighedstests, når der testes andre Streptococcus-arter end S. pneumoniae. |
|
Dyretoksikologi og/eller farmakologi
Stigninger i serumniveauerne af leverenzymer (ALT, AST), forbundet med mikroskopiske fund i leveren, blev konstateret i toksikologiske undersøgelser hos rotter og hunde, hvor dalbavancin blev administreret dagligt i 28 til 90 dage. Hepatocellulær nekrose blev observeret hos hunde, der blev doseret med ≥10 mg/kg/dag i mere end 2 måneder, dvs. ved ca. 5-7 gange den forventede humandosis på eksponeringsbasis. Histiocytær vacuolation og hepatocytær nekrose blev observeret hos rotter, der blev doseret dagligt med henholdsvis 40 og 80 mg/kg/dag i 4 uger, (henholdsvis ca. 3 og 6 gange den forventede humane dosis på eksponeringsbasis). Desuden blev der observeret nyretoksicitet karakteriseret ved stigninger i serum BUN og kreatinin og mikroskopiske nyrefund hos rotter og hunde ved doser 5 til 7 gange den forventede humane dosis på eksponeringsbasis. Sammenhængen mellem disse fund i de dyretoksikologiske undersøgelser efter 28 og 90 dages dosering i træk og den angivne kliniske dosering med 2 doser med 7 dages mellemrum er uklar.
Kliniske undersøgelser
Akutte bakterielle hud- og hudstrukturinfektioner
DALVANCE to-dosisregime (1000 mg dag 1; 500 mg dag 8)
Voksne patienter med ABSSSI blev indskrevet i to fase 3,randomiserede, dobbeltblindede, dobbelt-dummy kliniske forsøg med lignende design (forsøg 1 og forsøg 2). Den intent-to-Treat (ITT)-population omfattede 1.312 randomiserede patienter. Patienterne blev behandlet i to uger med enten et to-dosisregime af intravenøs DALVANCE (1000 mg efterfulgt af 500 mg en uge senere) eller intravenøsvancomycin (1000 mg eller 15 mg/kg hver 12. time, med mulighed for at skifte til oral linezolid efter 3 dage). DALVANCE-behandlede patienter med en kreatininclearance på mindre end 30 mL/min fik 750 mg efterfulgt en uge senere af 375 mg. Ca. 5 % af patienterne fik også et protokolspecificeret empirisk behandlingsforløb med intravenøst aztreonam til dækning af gramnegative patogener.
De specifikke infektioner i disse forsøg omfattede cellulitis (ca. 50 % af patienterne på tværs af behandlingsgrupperne), større abscesser (ca. 30 %) og sårinfektioner (ca. 20 %). Det gennemsnitlige læsionsområde ved baseline var 341 cm². Ud over lokale tegn og symptomer på infektion skulle patienterne også have mindst ét systemisk tegn på sygdom ved baseline, defineret som temperatur 38 °C eller højere (ca. 85 % af patienterne), antal hvide blodlegemer over 12 000 celler/mm³ (ca. 40 %) eller 10 % eller flere båndformer på differentialdiagrammet af hvide blodlegemer (ca. 23 %). I begge forsøg var 59 % af patienterne fra Østeuropa, og 36 % af patienterne var fra Nordamerika. Ca. 89 % af patienterne var kaukasiske, og 58 % var mænd. Gennemsnitsalderen var 50 år, og det gennemsnitlige body mass index var 29,1 kg/m².
Det primære endepunkt i disse to ABSSSI-forsøg var den kliniske responsrate, hvor responders blev defineret som patienter, der ikke havde nogen stigning fra baseline i læsionsområdet 48 til 72 timer efter påbegyndelse af behandlingen og havde en temperatur konstant på eller under 37,6° C ved gentagenmåling. Tabel 7 opsummerer de samlede kliniske responsrater i disse to ABSSSI-forsøg ved hjælp af det præspecificerede primære effektmål i ITT-populationen.
Tabel 7: Kliniske responsrater i ABSSSI-forsøg ved 48-72 timer efter behandlingsstart1,2
Et vigtigt sekundært effektmål i disse to ABSSSI-forsøg vurderede procentdelen af ITT-patienter, der opnåede en reduktion på 20 % eller mere i læsionsarealet fra baseline 48-72 timer efter behandlingsstart. Tabel8 opsummerer resultaterne for dette endepunkt i disse to ABSSSI-forsøg.
Tabel 8: Patienter i ABSSSI-forsøg med reduktion af læsionsarealet på 20 % eller mere 48-72 timer efter behandlingsstart1,2
Et andet sekundært endepunkt i disse to ABSSSI-forsøg var den kliniske succesrate vurderet ved et opfølgningsbesøg, der fandt sted mellem dag26 og 30. Klinisk succes ved dette besøg blev defineret som et fald i læsionens størrelse (både længde- og breddemålinger), en temperatur på 37,6° C eller lavere og opfyldelse af præspecificerede kriterier for lokale tegn: purulent udflåd og dræn fraværende eller mildt og forbedret fra baseline, varme/varme &fluktuation fraværende, hævelse/induration & ømhed ved palpation fraværende eller mildt.
Tabel 9 opsummerer de kliniske succesrater ved et opfølgningsbesøg for ITT-populationen og den klinisk evaluerbare population i disse to ABSSSI-forsøg. Bemærk, at der ikke er tilstrækkelige historiske data til at fastslå omfanget af lægemiddelvirkningen for antibakterielle lægemidler sammenlignet med placebo ved opfølgningsbesøgene. Derfor kan sammenligninger af DALVANCE med vancomycin/linezolid baseret på kliniske succesrater ved disse besøg ikke anvendes til at fastslå ikke-inferioritet.
Tabel 9: Kliniske succesrater i ABSSSI-forsøg ved opfølgning (dag 26 til 30)1,2
Tabel 10 viser resultater hos patienter med et identificeret baselinepatogen ved hjælp af sammenlagte data fra forsøg 1 og 2 i den mikrobiologiskeITT-population (microITT). De resultater, der er vist i tabellen, er kliniske responsrater efter 48 til 72 timer og kliniske succesrater ved opfølgning (dag 26 til 30), som defineret ovenfor.
Tabel 10: Resultater efter baselinepatogen (forsøg 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg enkeltdosisregime
Voksne patienter med ABSSSI blev indskrevet i et fase 3, dobbeltblindet, klinisk forsøg. ITT-populationen omfattede 698 patienter, som blev randomiseret til DALVANCE-behandling med enten en enkelt dosis på 1500 mg eller et to-dosisregime på 1000 mg efterfulgt en uge senere af 500 mg (forsøg 3).Patienter med en kreatininclearance på mindre end 30 mL/min fik deres dosis justeret (afsnit 2.2). Ca. 5 % af patienterne fik også et protokolspecificeretempirisk behandlingsforløb med intravenøst aztreonam til dækning af gramnegative patogener. De specifikke infektioner og andre patientkarakteristika i dette forsøg lignede dem, der er beskrevet ovenfor for tidligere ABSSSI-forsøg.
Det primære endepunkt i dette ABSSSI-forsøg var den kliniske responsrate, hvor responders blev defineret som patienter, der havde et fald på mindst 20 % fra baseline i læsionsområdet 48 til 72 timer efter randomisering uden at have modtaget nogen antibakteriel redningsbehandling. Det sekundære endepunkt var den kliniske succesrate ved et opfølgningsbesøg, der fandt sted mellem dag 26 og 30, hvor klinisk succes blev defineret som et fald på mindst 90 % i læsionens størrelse i forhold til baseline, en temperatur på 37,6 °C eller lavere og opfyldelse af forud specificerede kriterier for lokale tegn: purulent udflåd og dræning fraværende eller mildt og forbedret i forhold til baseline (for patienter med sårinfektioner), varme/varme og fluktuation fraværende, hævelse/induration og ømhed i topalpation fraværende eller mildt. Tabel 11 opsummerer resultaterne for disse to endepunkter i ITT-populationen. Bemærk, at der ikke er tilstrækkelige historiske data til at fastslå størrelsen af lægemiddelvirkningen for antibakterielle lægemidler sammenlignet medplacebo ved opfølgningsbesøget. Derfor kan sammenligninger mellem behandlingsgrupper baseret på kliniske succesrater ved dette besøg ikke anvendes til at fastslåon-inferioritet.
Tabel 11: Primære og sekundære effektresultater hosABSSSI-patienter (forsøg 3) 1,2
Tabel 12 viser resultaterne hos patienter med et identificeret baselinepatogen fra forsøg 3 i den mikrobiologiske ITT-population (microITT). De resultater, der vises i tabellen, er kliniske responsrater efter 48 til 72 timer og kliniske succesrater ved opfølgning (dag 26 til 30), som defineret ovenfor.
Tabel 12: Resultater efter baselinepatogen (forsøg 3;MicroITT)
I forsøg 1, 2 og 3 havde alle patienter blodkulturer, der blev udtaget ved baseline. I alt 40 ABSSSI-patienter, som fik DALVANCE, havde bakteriæmi ved baseline forårsaget af en eller flere af følgende bakterier: 26 S. aureus (21 MSSA og 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus-grupper og 1 E. faecalis. Hos patienter, der fik DALVANCE, var i alt 34/40 (85 %)kliniske responders efter 48-72 timer, og 32/40 (80 %) var kliniske succeser på dag 26 til 30.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metoder til fortynding af antibiotikafølsomhedstests for bakterier, der vokser aerobt; godkendt standard – tiende udgave. CLSI-dokument M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI-dokument M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.