Fra 1993 til 1995 var Shapiro ansat som professionel medarbejder i Repræsentanternes Hus’ Udenrigsudvalg under formand Lee H. Hamilton. Fra 1995 til 1999 var han lovgivningsassistent og senior udenrigspolitisk rådgiver for senator Dianne Feinstein. Fra 1999 til 2001 var han medlem af det nationale sikkerhedsråd under præsident Bill Clinton, som direktør for lovgivningsmæssige anliggender og som kongresforbindelse for den nationale sikkerhedsrådgiver Sandy Berger. Fra 2001 til 2007 var han først lovgivningsrådgiver og derefter stedfortrædende stabschef (primært for udenrigspolitiske spørgsmål) for den amerikanske senator Bill Nelson. Fra 2007 til 2008 var han vicepræsident i lobbyfirmaet Timmons & Company i Washington, D.C.
Shapiro har siden 2007 været rådgiver for den daværende amerikanske senator Barack Obama om spørgsmål vedrørende Mellemøsten og det jødiske samfund og har også assisteret som strateg og fundraiser. Han ledsagede Obama på hans rejse til Israel i juli 2008; i august 2008 udnævnte Obama ham til senior policy adviser og jødisk outreach-koordinator for sin præsidentkampagne i 2008.
U.S. Ambassadør til Israel Shapiro, på ambassadørens residens, sammen med den israelske hiphopduo Strong Black Coffee (4. juli 2015)
I januar 2009 blev Shapiro udnævnt til senior direktør for Mellemøsten og Nordafrika i USA’s nationale sikkerhedsråd. Med fokus på Israel deltog han i alle Israel-relaterede møder og mødtes med alle højtstående israelske diplomater og militærofficerer, der besøgte Washington, D.C. Shapiro ledsagede ofte USA’s særlige udsending for fred i Mellemøsten George J. Mitchell på hans rejser til regionen og spillede en central rolle i samtaler om fredsprocessen i Mellemøsten og styrkelsen af det militære samarbejde mellem USA og Israel. Han opretholdt tætte forbindelser med Benyamin Netanyahu på trods af spændinger mellem den israelske premierminister og præsident Obama. I juni 2011 blev han udnævnt til ambassadør i Israel. Shapiro tog afsked med Israels præsident, Reuven Rivlin, den 17. januar 2017, inden han to dage senere holdt sit sidste møde med Netanyahu, som en avis beskrev som et “kortfattet farvel.”
Efter afslutningen af sin tjeneste som ambassadør i Israel blev Shapiro Distinguished Visiting Fellow ved Institute for National Security Studies ved Tel Aviv University. Shapiro er i øjeblikket direktør hos WestExec Advisors.