Daniel Palladino, der er nomineret til en Emmy Award, kom ind på tv-serier i 1989, da han i tre år var med i ABC-hittet Who’s the Boss? med Tony Danza, Judith Light og Alyssa Milano i hovedrollerne. Ud over at have været producer på David Keith-serien Flesh ‘n’ Blood og forfatter til et afsnit af den legendariske Cheers skrev Palladino et halvt dusin afsnit af The Upper Hand, den britiske version af Who’s The Boss? og var med til at etablere et show, der skulle komme til at køre syv sæsoner.
Palladino tilbragte to år i midten af 1990’erne på Roseanne, hvor han var forfatter, medproducent og derefter administrerende producent.
I 2000 begyndte han et halvt dusin år på Gilmore Girls på WB Television Network. Han skrev nogle af de mest populære episoder og gik til sidst over til at instruere og styrede skibet på seks episoder. Gilmore Girls vævede dygtigt den engagerende historie om en enlig mor i trediverne (Lauren Graham), der driver et bed-and-breakfast i en lille by i Connecticut, mens hun opdrager sin teenagedatter (Alexis Bledel). Palladino var involveret i castingen af et show, der har været med til at skabe karrierer for Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry og en lang række andre. Serien, med sine stærke relationer og tætte, hurtige dialoger, fik stor anerkendelse fra kritikerne, og Time Magazine optog den blandt de “100 bedste tv-serier gennem tiderne”. Han fortsatte som producer på originale serier som The Return of Jezebel James og dansedramaet Bunheads.
Lige før og i en periode sideløbende med Gilmore Girls var Palladino executive producer og showrunner for det animerede Fox-hit Family Guy i de to første sæsoner og fik en Emmy-nominering for Outstanding Animated Program for den anden sæson. For nylig, fra 2012-2013, vendte han tilbage til Family Guy som rådgivende producent.
I 2016 var Palladino med til at navigere Gilmore Girls’ tilbagevenden til Netflix, idet han skrev og instruerede to af de fire afsnit af Gilmore Girls: A Year In The Life. En stor del af skuespillerne blev genforenet til den firedelte miniserie, hvor hvert afsnit følger karakterernes liv på tværs af en sæson: Vinter, forår, sommer og efterår. Palladino fungerede som executive producer, forfatter og instruktør sammen med sin kone, serieskaber Amy Sherman-Palladino.
Palladino fungerede derefter som executive producer på Amazon Prime Video-pilotfilmen The Marvelous Mrs. Maisel. Serien har vundet tyve Emmy Awards, herunder Outstanding Comedy Series, tre Golden Globes og fem Critics’ Choice Awards samt Peabody- og WGA-priser. Han er i øjeblikket Executive Producer, forfatter og instruktør på seriens fjerde sæson.