CLINICAL PHARMACACOLOGY
Pharmakokinetik
Absorptionen af demeclocyclin er langsommere end af tetracyclin. Tiden til at nå den maksimale koncentration er ca. 4 timer. Efter en 150 mg oral dosis af demeclocyclintablet er meanconcentrationerne ved 1 time og 3 timer henholdsvis 0,46 og 1,22 μg/mL (n=6).Serumhalveringstiden ligger mellem 10 og 16 timer. Når demeclocyclinhydrochlorid gives samtidig med visse mejeriprodukter eller antacida indeholdende aluminium, calcium eller magnesium, reduceres absorptionsomfanget med mere end 50 %. Demeclocyclinhydrochlorid trænger godt ind i forskellige kropsvæsker og væv. Procentdelen af demeclocyclinhydrochlorid bundet til plasmaprotein er ca. 40 % ved anvendelse af en dialyseudligningsmetode og 90 % ved anvendelse af en ultrafiltreringsmetode. Demeclocyclinhydrochlorid koncentreres ligesom andreetracykliner i leveren og udskilles i galde, hvor det findes i meget højere koncentrationer end i blodet. Demeclocyklinhydrochloridhydrochlorids renale clearance (35 mL/min/1,73 m²) er mindre end halvdelen af tetracyklins clearance. Efter en enkelt dosis på 150 mg afdemeclocyclinhydrochlorid hos normale frivillige blev 44 % (n=8) udskilt i urinen, og henholdsvis 13 % og 46 % blev udskilt i fæces hos to patienter inden for 96 timer som aktivt stof.
Mikrobiologi
Virkningsmekanisme
Tetracyklinerne er primært bakteriostatiske og menes at udøve deres antimikrobielle virkning ved hæmning af proteinsyntesen. Tetracyklinerne, herunder demeclocyclin, har et lignende antimikrobielt aktivitetsspektrum mod en lang række gramnegative og grampositive organismer.
Mekanisme(r) for resistens
Resistens over for tetracykliner kan formidles af efflux, ændring af tetracyklins målsted, enzymatisk inaktivering og nedsat bakteriel permeabilitet over for tetracyklinen eller en kombination af disse mekanismer.
Krydsresistens
Krydsresistens mellem antibiotika fra tetracyklinfamilien forekommer.
Demeclocyclin har vist sig at være aktivt mod mostisolater af følgende bakterier in vitro og/eller i kliniske infektioner som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER OG ANVENDELSE.
Gram-positive bakterier
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gram-negative bakterier
Bartonella bacilliformis
Brucella-arter
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Der er tale om isolater af følgende grupper af gram-negative bakterier har vist sig at være resistente over for tetracykliner, anbefales især dyrkning og modtagelighedstest:
Acinetobacter-arter
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella-arter
Shigella-arter
Andre mikroorganismer
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Chlamydia trachomatis
Clostridium-arter
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Susceptibilitetstestmetoder
Når de foreligger, det klinisk mikrobiologiske laboratorium skal give lægen resultaterne af in vitro-modtagelighedstestresultater for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på de residente hospitaler, som regelmæssige rapporter, der beskriver modtagelighedsprofilen for nosokomiale og samfundserhvervede patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge et antibakterielt lægemiddel til behandling.
Dilutionsteknikker
Der anvendes kvantitative metoder til at bestemme antimikrobielle minimale hæmmende koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle stoffer. MIC’erne bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret testmetode (bouillon og/eller agar)1,2,3.MIC-værdierne bør fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 1.
Diffusionsteknikker
Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, kan også give reproducerbare skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. Zonestørrelsen giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. Zonestørrelsen bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret testmetode.2,4 Denne procedure anvender papirskiver imprægneret med 30 mcg tetracyclin til at teste mikroorganismers modtagelighed over for tetracyclin. Kriterierne for fortolkning af diskdiffusion er anført i tabel 1.
Tabel 1: Kriterier for fortolkning af tetracyclin i forbindelse med modtagelighedstest
| Patogen | Minimal hæmmende koncentration (mcg/mL) | Diskdiffusion Diffusion (zonediametre i mm) | ||||||
| S | I | R | S | I | R | |||
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 | ||
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 | ||
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 | ||
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 | ||
| S. pneumoniae (ikke-meningitisisolater) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 | ||
| Bacillus anthracis | < 1 | — | — | — | — | — | — | |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — | — | |
En rapport om modtagelig angiver, at det er sandsynligt, at det antimikrobielle stof vil hæmme væksten af patogenet, hvis den antimikrobielle forbindelse når de koncentrationer på infektionsstedet, der er nødvendige for at hæmme væksten af patogenet. En rapport med Intermediate angiver, at resultaterne bør betragtes som tvetydige, og at testen bør gentages, hvis mikroorganismen ikke er fuldt ud modtagelig over for alternative, klinisk anvendelige lægemidler. Denne kategori indebærer mulig klinisk anvendelighed på steder i kroppen, hvor lægemidlet er fysiologisk koncentreret, eller i situationer, hvor der kan anvendes en høj dosis af lægemidlet. Denne kategori giver også en afskærmningszone, der forhindrer, at små ukontrollerede tekniske faktorer forårsager store fortolkningsmæssige uoverensstemmelser. En rapport om resistent angiver, at det ikke er sandsynligt, at det antimikrobielle stof vil hæmme væksten af patogenet, hvis det antimikrobielle stof når de koncentrationer, der normalt kan opnås på infektionsstedet; der bør vælges anden behandling.
Kvalitetskontrol
Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver brug af laboratoriekontroller for at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af de forsyninger og reagenser, der anvendes i testen, og teknikkerne hos de personer, der udfører testen.1,2,3,4 Standardtetracyklinpulver bør give følgende interval af MIC-værdier som anført i tabel 2. Ved diffusionsteknikken med en 30 mcg tetracyklinskive skal kriterierne i tabel 2 opfyldes.
Tabel 2: Acceptable kvalitetskontrolintervaller for tetracyklin
| QC-stamme | Minimale inhiberende koncentrationer (mcg/mL) | Diffusion af disk (zonediametre i mm) | |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 til 2 | 18 -25 | |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 til 1 | —- | |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 | |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 til 32 | 14 -22 | |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 | |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 | |
| *ATCC = American Type Culture Collection | |||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Hyperpigmentering af skjoldbruskkirtlen er blevet fremkaldt af medlemmer af tetracyclin-klassen hos følgende arter: Hos rotter ved oxytetracyclin, doxycyclin, tetracyclin PO4 og methacyclin; hos minipigge veddoxycyclin, minocyclin, tetracyclin PO4 og methacyclin; hos hunde veddoxycyclin og minocyclin; hos aber ved minocyclin.
Minocyclin, tetracyclin PO4, methacyclin, doxycyclin,tetracyclin base oxytetracyclin HCl og tetracyclin HCl, var goitrogenicin rotter fodret med en lavt jodholdig diæt. Denne goitrogeniske virkning var ledsaget af en høj optagelse af radioaktivt jod. Indgift af minocyclin gav også en stor gigt med høj radiojodoptagelse hos rotter, der fik en diæt med relativt højt jodindhold.
Behandling af forskellige dyrearter med denne klasse af lægemidler har også resulteret i induktion af skjoldbruskkirtelhyperplasi hos følgende: hos rotter og hunde (minocyclin), hos kyllinger (chlortetracyclin) og hos rotter og mus (oxytetracyclin). Der er observeret binyrebarkhypoplasi hos geder og rotter behandlet med oxytetracyclin.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Metoder til fortynding af antimikrobielle følsomhedstests for bakterier, der vokser aerobt. Godkendt standard – 9. udgave. CLSI-dokument M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Ydelsesstandarder for testning af antimikrobiel følsomhed. 22. informationstillæg. CLSI-dokument M100-S22. Wayne, PA, 2012.
3. CLSI. Metoder til antimikrobiel fortynding og diskfølsomhedsundersøgelse af sjældent isolerede eller vanskelige bakterier: Approved Guideline – 2nd Edition. CLSI-dokument M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Ydelsesstandarder for antimikrobielle diskfølsomhedstests. Godkendt standard – 11. udgave. CLSI-dokument M2-A11. Wayne, PA, 2012.