Oprindelsen af mangfoldigheden af antistoffer
Har du nogensinde undret dig over, hvordan menneskets krop kan genkende og bekæmpe et enormt antal antigenstrukturer på trods af vores relativt lille genomstørrelse? Du er ikke alene. Immunforsvaret er et utroligt komplekst og vidunderligt system, som aldrig undlader at forbløffe selv de mest erfarne forskere. Hvis du ønsker at forstå oprindelsen af antistofdiversiteten, og hvordan kroppen producerer et ekstremt diversificeret antistofrepertoire, er der her nogle ting, du skal vide.
Originerne til antistofdiversitet
Mens den formelle undersøgelse af antistoffer begyndte i 1890, da den tyske fysiolog Emil von Behring og den japanske læge og bakteriolog Kitasato Shibasaburo formulerede teorien om humoral immunitet, var det først i begyndelsen af 1960’erne, at den amerikanske biolog Gerald Edelman opdagede, at antistoffer består af disulfidbindingsforbundne tunge kæder og lette kæder.
I samme periode karakteriserede den britiske biokemiker og nobelpristager Rodney Porter de antistofbindende (Fab) og antistofhale (Fc) regioner i IgG. Andre antistofisotoper blev også identificeret i perioden.
Der er to hovedteorier om oprindelsen af antistofdiversiteten: germline-teorien og den somatiske diversifikationsteori.
I henhold til germlineteorien er hver enkelt antistofs variable regionsstruktur kodet i et separat germlinegen. Det hævdes også, at antistof- eller immunglobulinrepertoiret i vid udstrækning er arveligt. Efter en gennemgang har det videnskabelige samfund imidlertid fastslået, at denne teori ikke er anvendelig hos mennesker og mus, men synes at ske hos Elasmobranches.
På den anden side hævder den somatiske diversifikationsteori, at de gener, der giver anledning til antistoffer, genereres i takt med, at de nedarvede gener undergår omfattende somatiske ændringer i løbet af individets levetid. Selv om denne teori har vist sig at være delvist sand, da somatisk hypermutation nu er almindeligt anerkendt, kræver de andre træk ved antistofdiversitet som somatisk genomlægning og isotypeskift yderligere forklaring.
Suden disse to hovedteorier er der andre teorier, der foreslår, at antistofdiversitet fremkaldes af helt andre mekanismer, f.eks. når to eller flere gener interagerer for at danne en immunoglobulin variabel region.
Generering af antistofdiversitet
Immunsystemet anvender to tilgange til at genkende og angribe patogener: medfødt immunitet og adaptiv immunitet.
Det medfødte immunsystem anvender generelle patogengenkendelsessystemer (monocytter, makrofager, mastceller, dendritiske celler, B1-celler, granulocytter og medfødte lymfoide celler), som, selv om de stort set er uspecifikke, er i stand til straks at angribe invaderende patogener. Alternativt skal det adaptive immunsystem, som i vid udstrækning er baseret på B-celler og T-celler, aktiveres af antigenet, før det kan gøre sit arbejde.
Så, hvordan producerer immunsystemet præcist et diversificeret immunglobulinrepertoire, der er i stand til at genkende næsten alle tænkelige antigenstrukturer?
Kroppen behøver ikke at blive udsat for et antigen for at producere antistoffer. Faktisk kan den selv fremstille mere end 1012 forskellige antistofmolekyler (præimmunt antistofrepertoire). I dette stadium opnås antistofdiversiteten gennem:
- Kombinationen af VL- og VJ-kæderne for at opbygge en funktionel let kæde og VH-, DH- og JH-kæderne for at opbygge en funktionel tung kæde.
- V(D)J-rekombinationsprocessen, idet der tilføjes yderligere nukleotider mellem gensegmenterne i den tunge og den lette kæde.
- Alleliske udelukkelser
- B-celle-receptorredigering
- VH-VL-parring
Antikropsrepertoiret oplever også en eksponentiel stigning efter gentagen eksponering for et antigen. Når dette sker, producerer B-cellerne antistoffer med højere affinitet gennem en proces, der er kendt som affinitetsmodning, et fænomen, der i vid udstrækning tilskrives den store ophobning af punktmutationer i de tunge og lette kæder i V-regionens kodningssekvens. Processen kaldes også somatisk hypermutation, da den spontane mutationsrate er omkring en million gange større sammenlignet med de andre gener.
Antistofdiversificering opnås også gennem class-switch-rekombination (CSR) eller isotype-switching, en biologisk mekanisme, der ændrer den type immunoglobulin, som en B-celle producerer (f.eks. IgM til IgG). I denne proces ændres den konstante region af den tunge kæde, mens den variable region forbliver uændret. I realiteten ændres antigenspecificiteten ikke, men antistoffet får evnen til at interagere med forskellige effektormolekyler.