Consensus Molecular Subgroups (CMS)-klassifikation er prognostisk for metastatisk kolorektal cancer (mCRC). Forlænget samlet overlevelse (OS) fremkaldt af FOLFIRI plus cetuximab vs. FOLFIRI plus bevacizumab i FIRE-3-undersøgelsen synes at være drevet af CMS3 og CMS4. CMS-klassifikationen giver dybere indsigt i CRC’s biologi, men på nuværende tidspunkt har den ingen direkte indvirkning på den kliniske beslutningstagning konkluderede Prof. Sebastian Stintzing fra Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Tyskland og kolleger på grundlag af retrospektiv, eksplorativ analyse af data offentliggjort den 14. november 2019 i Annals of Oncology.
- CMS baseret på genekspressionsanalyse har fået opmærksomhed, siden de blev offentliggjort af Guinney og kolleger1. Ved at bruge genekspressionsdata fra 6 forskellige kohorter er der blevet defineret 4 forskellige typer CRC:
- CMS1 defineret ved en opregulering af immungener er i høj grad forbundet med mikrosatellitinstabilitet (MSI-h).
- CMS2 afspejler den kanoniske vej for karcinogenese som defineret ved adenom-carcinom-sekvensen. Genetisk kromosomalt ustabile tumorer er forbundet med mutationer i APC, p53 og RAS. Overordnet set repræsenterer CMS2 en overaktiveret epithelial vækstfaktor (EGF)-vej med højere ekspression af EGFR og EGFR-liganderne amphiregulin og epiregulin samt HER2-overekspression.
- CMS3 er defineret ved metabolisk dysregulering med højere aktivitet i glutaminolyse og lipidogenese.
- CMS4 er defineret ved en aktiveret TGF-ß-vej og ved epithelial-mesenkymal overgang, hvilket generelt gør den mere kemoresistent.
Undersøgelsesholdet forklarede, at dataene tidligere er blevet udledt mest fra prøverne i stadium II og III, som viste en stærk prognostisk effekt af de 4 CMS-undergrupper for både sygdomsfri overlevelse og OS. Den prognostiske relevans af CMS i stadium IV-sygdom er forblevet usikker, ligesom dens mulige prædiktive effekt for brugen af EGFR-antistoffer eller VEGF-A-antistoffer.
Målene med de retrospektive, eksplorative analyser af data fra FIRE-3-undersøgelsen var:
i) Kan den prognostiske værdi af CMS-klassifikationen valideres i mCRC?
ii) Er der en prædiktiv værdi for brugen af CMS-klassifikationen for enten bevacizumab eller cetuximab i behandlingen af mCRC?
iii) Viser RAS-muterede tumorer et andet mønster for CMS-fordeling sammenlignet med RAS-wildtypetumorer?
iv) Er der forskelle mellem højre- og venstresidige tumorer med hensyn til data om CMS-klassifikation?
FIRE-3 sammenlignede førstelinjebehandling med FOLFIRI plus enten cetuximab eller bevacizumab hos 592 KRAS exon 2 wild-type mCRC-patienter. CMS-klassificering kunne bestemmes i 438 ud af 514 prøver, der var tilgængelige fra intent-to-treat-populationen (n = 592). Frekvenserne for de resterende 438 prøver var: CMS1 (14 %), CMS2 (37 %), CMS3 (15 %), CMS4 (34 %).
For de 315 RAS-wildtypetumorer var hyppighederne: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). CMS-fordelingen i højre- versus (vs) venstresidige primærtumorer var: CMS1 (27 % vs. 11 %), CMS2 (28 % vs. 45 %), CMS3 (10 % vs. 12 %), CMS4 (35 % vs. 32 %).
Uafhængigt af behandlingen var CMS en stærk prognostisk faktor for den samlede responsrate (ORR) (p = 0,051), progressionsfri overlevelse (PFS, p < 0,001) og OS (p < 0,001). Inden for RAS-wildtypepopulationen var OS observeret i CMS4 signifikant til fordel for FOLFIRI cetuximab frem for FOLFIRI bevacizumab. I CMS3 viste OS en tendens til fordel for cetuximab-armen, mens OS var sammenlignelig i CMS1 og CMS2, uafhængigt af målrettet behandling.
Forfatterne konkluderede, at CMS-klassificering inden for FIRE-3-undersøgelsen kunne bekræftes som værende af signifikant prognostisk værdi. Den var også prædiktiv for udfaldet i CMS4, hvilket favoriserede FOLFIRI plus cetuximab i RAS-wildtypetumorer. Selv om der blev set en signifikant højere ORR i CMS2 for FOLFIRI plus cetuximab, udmøntede det sig ikke i en forskel i PFS eller OS i forhold til bevacizumab-armen. Ud fra et klinisk synspunkt synes CMS imidlertid ikke at være af overlegen værdi med hensyn til udvælgelse af patienter, der er optimalt behandlet med enten anti-EGFR- eller anti-VEGF-agenter. Samlet set konkluderede forfatterne, at CMS-klassificering på nuværende tidspunkt ikke har nogen indflydelse på den kliniske beslutningstagning.
Finansiering af den kliniske undersøgelse kom fra Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland og Pfizer GmbH, Tyskland. Finansieringen af det transkriptombaserede mikroarray til genekspression ved hjælp af Xcel® Array kom fra ALMAC Ltd, Belfast, UK. Finansiering af FoundationOne®-baseret sekventeringsanalyse (MSI) blev opnået fra Roche Pharma AG, Grenzach, Tyskland.
Citation
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.