 Resumé |
Amisulprid, det nyligt introducerede antipsykotikum i Indien, hævdes at være effektivt ved skizofreni med både positive og negative symptomer og beslægtede lidelser, selv om det kun har ringe eller ingen virkning på serotonerge receptorer. Limbisk selektivitet og lavere striatal dopaminerge receptorbindingskapacitet forårsager meget lav forekomst af EPS. Men i klinisk praksis får vi EPS med dette lægemiddel selv ved lavere doser. Vi har rapporteret tre tilfælde af akathisia, akut dystoni og lægemiddelinduceret parkinsonisme med lave doser amisulprid. Så vi bør holde os denne bivirkning for øje, når vi bruger amisulprid. Faktisk er der behov for flere undersøgelser i vores land for at finde ud af forekomsten af EPS og andre tilknyttede mekanismer.
Søgeord: Sådan citeres denne artikel:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Ekstrapyramidale bivirkninger ved lave doser af amisulprid. Indian J Psychiatry 2014;56;56:197-9
Sådan citeres denne URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidale bivirkninger med lave doser amisulprid. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Tilgængelig fra: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Introduktion |
 |
Indførelsen af clozapin, risperidon, olanzapin og quetiapin udgør et vigtigt skridt fremad i behandlingen af skizofreni. Den “atypiske” profil af disse lægemidler er blevet knyttet til en kombineret antagonisme af centrale serotonin type 2 (5-HT 2 ) og dopamin type 2 (D 2 ) receptorer. Deres største fordel er en lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger.
Amisulprid – en substitueret benzamid, der har været anvendt som antipsykotisk middel i Frankrig i mere end ti år, er kommet på det indiske marked for få år siden. Amisulprid synes at være et effektivt middel til behandling af skizofreni for det, der er karakteriseret som positive og negative symptomer. Selv om dette antipsykotikum slet ikke blokerer serotoninreceptorer, er det en højaffin og meget selektiv D 3 /D 2-receptorantagonist, men det siges også at have atypiske egenskaber. Det menes, at dets selektive affinitet for dopaminreceptorer i de limbiske strukturer, men ikke i striatum, fører til en lav risiko for ekstrapyramidale bivirkninger. Dyreforsøg har vist, at det ved lave doser fortrinsvis blokerer præsynaptiske dopamin autoreceptorer; denne blokering letter den dopaminerge transmission og kan således gøre amisulprid effektivt mod negative symptomer.
Alle tilgængelige rapporter tyder på, at risikoen for EPS er meget lille og for det meste forbundet med doser >400 mg/dag. Men vi har set EPS og lægemiddelinduceret dystoni selv ved lave doser af amisulprid i Burdwan Medical College, Burdwan. Vi har fremhævet tre sådanne tilfælde her.
| Case Reports |
|
Fald 1
En 37-årig kvindelig patient led af skizofreni. Hun har overvejende negative symptomer. Hun var på olanzapin 15 mg/d i mere end to måneder uden megen forbedring og blev overvægtig. Så amisulprid blev indsat med en startdosis på 50 mg/d gradvist øget op til 200 mg/d inden for syv dage, olanzapin blev stoppet inden for fire dage efter starten med amisulprid. Patienten kom efter 14 dage til opfølgning, da hun udviklede parkinsonsyndrom med langsommere gang, let stivhed, tremor i tunge og hænder. Der blev givet antiparkinsonmedicin for at håndtere bivirkningen.
Fald 2
En 28-årig mandlig patient led af skizofreni i de sidste fire år. Han blev behandlet med forskellige antipsykotiske midler, da han kom til vores hospital. Vi gav henholdsvis trifluoperazin og olanzapin med tilstrækkelig dosis og varighed uden megen forbedring. Før vi gik i clozapinforsøg, havde vi givet amisulprid efter en lægemiddelfri periode på en uge. Vi startede med 100 mg/d og øgede til 200 mg/d på dag tre. Patienten vendte tilbage på syvende dag med akathisia. Vi håndterede det med propranolol 40 mg/d og lorazepam 4 mg/d og stoppede amisulpride.
Fald 3
En 19-årig mandlig patient af skizoaffektiv depressiv type fik ordineret amisulpride 200 mg/d i to delte doser fra første dag sammen med clonazepam 0,5 mg/d. På 5. dag udviklede patienten en akut dystonisk reaktion med oculogyrisk krise, spasmer i nakke- og håndmuskler. Han blev behandlet med I.M. promethazin 50 mg, hvilket løste dystonien, straks blev amisulprid stoppet for at starte et andet antipsykotikum.
| Diskussion |
|
Siden opdagelsen af, at clozapin fremkalder færre ekstrapyramidale bivirkninger og er mere effektivt end konventionelle antipsykotika til behandling af skizofreni, har den psykofarmakologiske forskning fokuseret på udvikling af lægemidler, der blokerer centrale 5-HT 2-receptorer mere end D 2-receptorer. Kombineret 5-HT 2 /D 2-receptorantagonisme er den mest aktuelle forklaring på den såkaldte “atypiske” profil af visse antipsykotiske midler. Selv om dette begreb er vanskeligt at definere og måske bedre kan forstås som et kontinuum, er de hyppigste krav til atypisk karakter en lav risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og større effekt på negative symptomer.
Foreslået virkningsmekanisme for amisulprid:
- Amisulprid binder selektivt til dopamin D2, D3 receptorer i det limbiske system og har ingen affinitet for D1, D4 og D5 receptorsubtyperne
- Lavne doser amisulprid blokerer præsynaptisk D2, D3 auto receptorer, hvorved den dopaminerge transmission forstærkes
- I højere doser blokeres postsynaptiske receptorer, hvorved dopaminerge hyperaktivitet hæmmes
- I sammenligning med clozapin, viser amisulprid ingen affinitet til andre dopaminerge receptorer samt til centrale serotonerge, adrenerge, histaminerge eller kolinerge receptorer
- Amisulprid har større specificitet for det limbiske system og har derfor lav forekomst af EPS
- Amisulprid er klinisk effektivt på de negative symptomer ved akut skizofreni ved lave doser, 50-300 mg/d
- Amisulprid binder sig mere løst end dopamin til dopamin D2-receptoren og dissocieres hurtigt fra dopamin D2-receptoren. Dette holder prolaktinniveauerne normale, skåner kognitioner og undgår EPS. Dette forklarer den kliniske atypicitet af amisulprid.
I henhold til Christian la Fougère et al. 2005 er lavdosisbehandling med det atypiske antipsykotiske middel amisulprid forbundet med en signifikant lavere blokering af striatal dopamin D 2-receptorer end det, der ses under højdosisbehandling. Der blev imidlertid påvist en betydelig striatal D 2-blockade ved terapeutisk effektive dosisintervaller. Desuden viste deres undersøgelse en god sammenhæng mellem graden af striatal dopamin D 2-receptorbelægning og amisulpridplasmakoncentrationen eller den administrerede dosis.
Martinot et al. rapporterede en lav postsynaptisk D 2 belægning i striatum ved lave doser amisulprid (50-100 mg/d). Forfatterne foreslog også, at ekstrastriatal binding kunne formidle effekten på negative symptomer.
Hvis vi kan huske, at da risperidon kom på det indiske marked, hævdede forskerne, at EPS ville forekomme ved doser >6 mg/d. Men vi har set EPS ved lavere doser, selv ved 2 mg/d. Det kan også være det samme tilfældet for amisulprid.
Så de sandsynlige årsager til EPS med lave doser amisulprid er:
I lave doser blokerer det postsynaptiske D2-receptorer betydeligt i striatum uden megen effekt i mesolimbiske baner. Derfor virker det selektivt på mesokortikale og nigrostriatale baner i lave doser. Der er behov for langt flere undersøgelser for at fastslå dets selektivitet.
Generelt er sorte langsomt metaboliserende personer. Lav kropsvægt og langsom metabolisme kan øge plasmakoncentrationen af lægemidler, der forårsager bivirkninger. Hvad der er lavt for hvide er ikke lavt for indere.
Dissociation af amisulprid fra D2-receptorer er ikke så hurtig, som man tror.
| Konklusion |
|
Amisulprid kom på det indiske marked for få år siden. De fleste af de tilgængelige undersøgelser er fra vestlige lande. Dets effektivitet, både for skizofreni med positive og negative symptomer med lavere chancer for metabolisk syndrom, vil hjælpe psykiatere til at behandle skizofrene og beslægtede lidelser mere effektivt. Det mest alvorlige er, at vi netop er begyndt at ordinere stoffet på vores hospital, og at nogle få patienter i starten udviklede EPS i lavere doser. Efter vores mening bør den lavere forekomst af EPS, som hævdes af vestlige forskere og mange medicinalfirmaer, undersøges grundigt i vores indiske kontekst. Vi bør i det mindste være opmærksomme på denne bivirkning, når vi starter eller øger doserne.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulprid versus amineptin og placebo til behandling af dysthymi. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Er regionalt selektiv D 2 /D 3 dopaminbelægning tilstrækkelig for atypisk antipsykotisk virkning? En in vivo kvantitativ epideprid SPET-undersøgelse af amisulprid-behandlede patienter. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: Et antipsykotisk lægemiddel med præsynaptisk D 2 /D 3 dopaminreceptor antagonistaktivitet og limbisk selektivitet. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Forbedring af skizofrene patienter med primære negative symptomer behandlet med amisulprid. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual “Atypical” antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2-receptorbelægning under høj- og lavdosisbehandling med det atypiske antipsykotikum amisulpride: En 123 I-iodbenzamid SPECT-undersøgelse. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D 2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurokemiske egenskaber ved amisulpride, en atypisk dopamin D 2 /D 3 receptor antagonist med både præsynaptisk og limbisk selektivitet. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|