En 79-årig kvinde konsulterede os for vulval kløe. Hendes tidligere sygehistorie omfattede en brystkræft 2 år tidligere. Hendes brystkræft blev stadieinddelt som pT1pN0M0 og behandlet med kirurgi og adjuverende tamoxifen 20 mg dagligt.
Ved klinisk undersøgelse sås en lyserød vulva med et gråhvidt område i højre side (Fig. 1). Der blev foretaget en biopsi af dette område, og den viste lichen planus. På grund af den kraftige kløe blev det grå-hvide område fjernet. Hun blev regelmæssigt fulgt op. Hun kom igen på klinikken 12 måneder senere, da kløen var genopstået. Kløen var begyndt 6 måneder tidligere. I første omgang generede det hende ikke, men efter et stykke tid bemærkede hun, at der voksede et gråhvidt område på hendes klitoris.
Et gråhvidt område af lichen planus på højre syn af vulva
Ved klinisk undersøgelse blev der konstateret en eksofytisk blomkålslignende masse på 3 cm i diameter på klitoris. Massen strakte sig til labia minus på begge steder. Urethralmeatus var fri med en makroskopisk margin på 5 mm. Der blev ikke palperet nogen lysknuder. Ved inspektion var der ingen inddragelse af vagina eller cervix. Klinisk havde massen udseende som en vulvakræft eller en vorte (fig. 2). På grund af tumorens placering og dens makroskopiske træk blev det valgt at fjerne tumoren med en margin på 1 cm i stedet for at foretage en biopsi først.
En exofytisk og blomkålslignende masse centralt på klitoris
Patologisk undersøgelse viste en endofytisk læsion med hyper- og parakeratose (blå pil) med kun let atypi (fig. 3 og 4). Læsionen invaderer dybt ind i dermis i form af pæreformede ender med en skubbende grænse (gule pile) (fig. 3 og 4). Selve tumoren er en højt differentieret tumor med kun lette atypier (fig. 5). Et karakteristisk træk er infiltrationen af tumornesterne gennem neutrofile (sorte pile) (fig. 5). Det tilstødende epitel viser træk af lichen planus; hyperkeratose uden parakeratose (blå pil), hypergranulose (gul pil), båndlignende inflammatorisk infiltrat i den underliggende dermis med invasion af lymfocytter i det basale lag af epitelet (sort pil), vacuolisering af basale keratinocytter og apoptotiske celler (grøn pil) (fig. 6). HPV-DNA-analysen viste, at tumoren var HPV-negativ. Den endelige patologi viste et 2 × 3 cm stort veldifferentieret verrucous karcinom med tumorfri margener. Margenen til urinrøret var 7 mm, og alle andre marginer var mere end 1 cm. Den maksimale dybde af infiltration var 5 mm.
En endofytisk læsion med hyper- og parakeratose (blå pil). Der er ingen markante cytologiske atypier. Den invaderer dybt ind i dermis i form af pæreformede ender med en skubbende grænse (gule pile) (hæmatoxylin-eosin farvning, forstørrelse ×40)
Der ses en højt differentieret tumor uden markante atypier. Cellerne ligner normalt epithelium. Et karakteristisk træk er infiltration af tumornesterne gennem neutrofile (sorte pile) (hæmatoxylin-eosin farvning, forstørrelse ×40)
Det tilstødende epithel viser træk af lichen planus; hyperkeratose uden parakeratose (blå pil), hypergranulose (gul pil), båndlignende inflammatorisk infiltrat i den underliggende dermis med invasion ind i det basale lag af epitelet (sort pil), vacuolation af basale keratinocytter og apoptotiske celler (grøn pil) (hæmatoxylin-eosin farvning, forstørrelse ×200)
Klinisk set opstod der et problem. Normalt ville behandlingen stoppe her; disse verrucøse kræftformer er langsomt voksende og metastaserer næppe. I vores tilfælde udviklede tumoren sig imidlertid med en vækst på 1 cm2 pr. måned og havde en infiltrationsdybde på 5 mm efter 6 måneder. Disse træk gav tumoren en “aggressiv” udseende adfærd. For et verrucous carcinom ville der ikke blive foretaget yderligere kirurgi. For et klassisk pladecarcinom ville man foretage en sentinel node biopsi og i tilfælde af en metastatisk knude en bilateral femoral inguinal node resektion. I det aktuelle tilfælde var der på grund af de aggressive træk tre mulige behandlingsmuligheder: (1) ingen operation i lysken, (2) den klassiske bilaterale inguinofemorale resektion en bloc, (3) biopsi af sentinelknuden og kun i tilfælde af en involveret lymfeknude en en bloc-resektion. Der var naturligvis altid den mulighed, at der på grund af den tidligere operation ikke kunne identificeres en sentinelknude. Sammen med patienten og hendes familie (shared decision making) blev det besluttet at foretage en sentinel node-procedure, og hvis der var tumorceller i sentinel node, ville der blive foretaget en en bloc-resektion af begge lysken. Hvis der ikke kunne identificeres nogen sentinelknude i begge lysken, ville der ikke blive foretaget nogen lyskenskirurgi. Ved en anden procedure blev begge sentinelknuder identificeret med technetium. Den præoperative undersøgelse af knuderne samt de definitive resultater viste ingen tumorinvolvering af lymfeknuderne. Tumoren blev stadieinddelt som FIGO IB, og der blev ikke anbefalet yderligere behandling. På nuværende tidspunkt, 29 måneder efter diagnosen, har patienten det godt uden tegn på recidiv.
Diskussion
Verrucous carcinoma of the clitoris er ekstremt sjældent med kun ét tidligere beskrevet tilfælde i litteraturen . En HPV-infektion kan påvises i omkring en tredjedel af tilfældene . Dette synes i overensstemmelse med HPV’s rolle i udviklingen af vulvakræft generelt.
Vulvakræft kan opdeles i to grupper. Den første gruppe er de unge patienter med multicenter tumorer forbundet med HPV-infektion, rygning og prækancerøse læsioner (vulvar intraepithelial læsioner (VIN)). Den anden gruppe er de ældre patienter med HPV-negative tumorer forbundet med lichen sclerosus og squamøs hyperplasi . Det anslås, at ca. 5 % af alle VIN 3-læsioner vil udvikle sig til en invasiv sygdom, og næsten 7 % af alle squamøse kræftformer i vulvaen opstår i et område med lichen sclerosus . I det aktuelle tilfælde udviklede den verrucøse kræft sig i et område med lichen planus . I modsætning til pladecellekarcinom er det sjældent, at der udvikles et verrucøst karcinom i kutan eller oral lichen planus. Den første forbindelse mellem vulvar lichen planus og pladecellekræft blev rapporteret i 1989 . Lichen planus er en kronisk inflammatorisk autoimmun dermatose. I mund- og spiserørsslimhinden har lichen planus en kræftrisiko på 5 % . Ved HPV-negativ peniskræft er lichen planus anerkendt som en risikofaktor; men ved HPV-negativ vulvakræft er dette overraskende nok ikke tilfældet . HPV-negativ pladecellekræft i forbindelse med lichen planus er blevet lokaliseret i den ikke-hårbærende vulvære slimhinde i 47 % og i vestibulum i 53 % . I det foreliggende tilfælde var tumoren placeret på klitoris i en mikroskopisk afstand på 7 mm fra urinrøret. For lichen sclerosus eller lichen planus uden karcinom er topiske kortikosteroider det første valg. En andenbehandling er tacrolimus-salve. I tilfælde af et pladeformet karcinom er kirurgi den foretrukne løsning. En alternativ mulighed for en patient med et pladecellekarcinom i et specifikt område kan være fotodynamisk terapi. Den anbefalede behandling af en verrucøs tumor er imidlertid en bred lokal excision med en tumorfri margin på 1 cm. Utilstrækkelig kirurgi vil medføre en øget risiko for recidiv. Primær strålebehandling er kontraindiceret, da den har 11-30% risiko for anaplastisk transformation . Verrucøse karcinomer metastaserer sjældent til de inguinofemorale lymfeknuder. Lichen planus-associerede squamøse karcinomer er derimod aggressive maligniteter med inguinale metastaser i 42 % og et lokalt recidiv efter operation i 39 % . 86% af recidiverne opstod inden for 1 år, og 37% døde . Verrucøse karcinomer betragtes generelt som langsomt voksende tumorer med en indolent karakter. I det aktuelle tilfælde og for første gang i litteraturen blev det dokumenteret, at der var en vækst på 1 cm2 pr. måned. Ved verrucous carcinom er der for det meste kun en minimal invasion af de overfladiske lag. Invasionsdybden i nærværende tilfælde var 5 mm, og det blev vurderet, at tumoren invaderede 0,8 mm pr. måned. Væksthastigheden og invasionsdybden er kendetegnende for aggressivitet. Den aggressive adfærd hos et verrucous carcinom kunne forklares ved, at tumoren udviklede sig i et område med lichen planus. Progressionen og prognosen for et verrucøst pladecellekarcinom i forbindelse med en lichen planus kræver yderligere undersøgelser. Verrucøse karcinomer har en høj risiko for lokalrecidiv (30 %). Det er sandsynligt, at patienten i vores tilfælde vil få et recidiv. Spørgsmålet er, om man skal kalde det et recidiv eller udvikling af en ny kræftsygdom i et område med lichen planus. Ud fra det faktum, at lichen planus er en risikofaktor, bør man hellere kalde det udvikling af en ny kræftsygdom. Kvinder med aktiv lichen planus og også lichen sclerose bør betragtes som værende i risiko for malign transformation. En reduktion i kræftfremskridt kunne teoretisk set induceres ved behandling af aktiv lichen planus eller lichen sclerose. Et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg viste forbedringer i sygdomsforløbet ved lichen planus med indledende aggressiv behandling med oral prednisolon med eller uden yderligere topisk kortikosteroidbehandling og vedligeholdelsesbehandling med ugentlige lave doser methotrexat, når topisk behandling ikke var tilstrækkelig . Anvendelse af immunosuppressive midler nævnes også ofte i litteraturen; de indebærer dog en risiko for øget malign transformation.