Diskussion
Menneskelige patienter med alvorlige forhøjelser i blodtrykket startes på mere aggressiv antihypertensiv behandling (dvs, højere medicindoser eller flere mediciner, der startes på samme tid) end patienter med moderate blodtryksstigninger.15 Formålet med antihypertensiv behandling er at opnå effektiv kontrol af SBP så hurtigt som muligt og samtidig udløse få bivirkninger for at mindske risikoen for (yderligere) TOD. Prædiktorer for den dosis, der er nødvendig for at opnå effektiv blodtrykskontrol hos den enkelte patient, kunne bidrage til at opnå dette, og i humane undersøgelser er der gjort forsøg på at identificere prædiktorer for respons på flere forskellige klasser af antihypertensiv medicin.16-18
I den aktuelle undersøgelse havde katte med et højere SBP ved præsentation brug for en højere dosis amlodipin for at sænke SBP til et acceptabelt niveau. Desuden var faldet i SBP i forbindelse med amlodipinbehandling uafhængigt og positivt forbundet med både SBP før behandling og plasmakoncentrationen af amlodipin. Indgivelse af en højere dosis i mg/kg var forbundet med forholdsmæssigt højere plasmakoncentrationer af amlodipin. Dette resultat tyder på, at individuelle variationer i amlodipinfarmakokinetik eller ejerens compliance sandsynligvis ikke forklarer den dosis, der kræves for at opnå effektiv blodtrykskontrol med amlodipin hos de fleste katte. Det er dog bemærkelsesværdigt, at kun katte med acceptabel kontrol blev inkluderet i denne undersøgelse, og det kan ikke udelukkes, at compliance spiller en rolle hos katte, der ikke reagerer på højere doser, såsom katte, der har brug for en dosis på 2,5 mg q24h, eller har brug for yderligere medicinering såsom benazepril. Den samme direkte korrelation mellem plasmakoncentrationen af amlodipin og fald i blodtrykket forekommer hos mennesker og rotter.8, 19
Det SBP før behandling var uafhængigt forbundet med det absolutte fald i blodtrykket med antihypertensiv behandling. Dette kunne forklares ved de anvendte kliniske protokoller. Mens der hos humane hypertensive personer er beskrevet specifikke blodtryksmål for forskellige kliniske situationer,2 var målet for alle katte, der indgik i den aktuelle undersøgelse, et SBP på <160 mmHg. Det større fald i blodtrykket kunne derfor forklares ved at have et højere blodtryk ved baseline. Det er dog sandsynligt, at flere faktorer spiller en rolle. Undersøgelser af humane patienter har beskrevet, at blodtryksresponset på amlodipin er større ved sværere hypertension.17 Dette kunne tyde på, at hos sværere hypertensive personer spiller øget perifer modstand en større rolle i hypertensionens patofysiologi.17 Amlodipin sænker blodtrykket ved at virke på de glatte vaskulære muskelceller, og den direkte korrelation mellem blodtryksfald og amlodipinkoncentrationen i plasma kunne tyde på, at forhøjet systemisk vaskulær modstand (delvist) er ansvarlig for forhøjelsen af blodtrykket hos katte.
Katte, der havde behov for en dosisforøgelse til 1,25 mg, havde en signifikant lavere plasmakaliumkoncentration. Plasmakaliumkoncentrationen reguleres af RAAS og nyrerne, og der er flere mulige forklaringer på fundet af lavere plasmakaliumkoncentration hos mindre lydhøre katte. En forklaring kunne være, at der skete en større aktivering af RAAS hos katte i gruppe B sammenlignet med katte i gruppe A. Aktiveringen af RAAS er variabel hos hypertensive katte13 , og ACE-hæmmere viser en relativ mangel på effektivitet. Dette indebærer, at selv om reninafhængige mekanismer muligvis er involveret, er det usandsynligt, at de er hovedårsagen til hypertension hos kattepatienter, selv om de muligvis er involveret. Andre mulige underliggende årsager til hypertension, der er forbundet med lav plasmakaliumkoncentration, bør undersøges hos katte, der har brug for høje doser amlodipin til behandling af deres hypertension, hvoraf en af dem er ikke-reninafhængige stigninger i plasmaaldosteronkoncentrationen. Den rapporterede forekomst af primær hyperaldosteronisme er stigende hos katte,20 muligvis på grund af en større bevidsthed om sygdommen. Aldosteron blev ikke målt hos katte i den aktuelle undersøgelse, og abdominale ultralydsundersøgelser blev ikke udført rutinemæssigt, og det er derfor uklart, om denne sygdom spillede en rolle. Det skal bemærkes, at størstedelen af de katte, der indgik i denne undersøgelse, havde sideløbende CKD. Hypokaliæmi er ret almindeligt hos katte med CKD og kan skyldes nedsat indtag eller øget urintab af kalium.21 De hypertensive katte, der indgik i denne undersøgelse, havde sammenlignelige nyrefunktioner, og andelen af katte med CKD og katte med IRIS CKD-stadium 2 var lige stor i begge grupper (tabel 1), hvilket tyder på, at CKD-stadiet ikke havde indflydelse på det observerede antihypertensive respons. En anden forklaring kunne ligge i nyrerne. Flere transportører fungerer som regulatorer af syre-base-balancen, blodvolumen og blodtryk, og defekter eller forstyrrelser i disse transportører, enten på grund af nyresygdom eller på grund af genetiske mutationer, kunne bidrage til hypertension.22, 23 Der mangler i øjeblikket publikationer om genetik af hypertension hos katte.
Ingen af de andre kliniske og biokemiske variabler forudsagde den nødvendige dosis af amlodipin. Plasmakreatininkoncentrationen var ikke signifikant forskellig mellem de grupper, der indgik i denne undersøgelse, og fungerede ikke som en prædiktor for antihypertensivt respons. De fleste humane hypertensive personer diagnosticeres med essentiel hypertension i modsætning til katte, hvoraf de fleste har nyresygdomme. CKD øger risikoen for, at en kat bliver hypertensiv11 , betydeligt, og størstedelen af de katte, der indgik i den aktuelle undersøgelse (45/59 katte i gruppe A og 26/41 katte i gruppe B) blev diagnosticeret med CKD. De øvrige katte blev anset for at have idiopatisk hypertension, da der ikke blev diagnosticeret nogen anden underliggende sygdom. Det er dog muligt, at en del af disse katte led af ikke-nonazotemisk CKD. Der blev ikke fundet nogen korrelation mellem kreatinin og SBP-respons, i modsætning til hvad der er beskrevet hos mennesker.2 Dette kan muligvis forklares ved, at kattepopulationen er mere homogen med hensyn til nyrefunktion end den menneskelige population, da de fleste katte med hypertension lider af CKD,1 mens CKD hos mennesker kun tegner sig for et mindretal af hypertensionstilfældene.2 En alternativ forklaring kunne være, at sædvanlig drikkeri og dialyse bidrager til væskebelastning hos mennesker, mens CKD hos katten er forbundet med dehydrering eller hypovolæmi, hvilket har tendens til at føre til nedsat blodtryk.24
Katte, der i sidste ende havde brug for en større dosis for at kontrollere deres blodtryk tilstrækkeligt, havde et signifikant højere blodtryk ved præsentationen, men begge grupper havde et sammenligneligt SBP, da der blev opnået normotensisk kontrol. Da der var en uafhængig korrelation mellem det absolutte fald i SBP og plasmakoncentrationen af amlodipin, kunne det foreslås, at katte med et større SBP ved første præsentation straks skal startes på en højere dosis amlodipin. Baseret på sammenhængen mellem SBP ved hypertensivt besøg og den nødvendige dosis vil den foreslåede startdosis for katte med et SBP ≥200 mmHg være 1,25 mg amlodipin dagligt. Der findes i litteraturen tilfælde af alvorlig hypotension efter en amlodipinoverdosis hos mennesker25 , og anbefalingen er derfor, at patientens blodtryk overvåges 1 uge efter start af medicinen. Forholdet mellem plasmakoncentrationen af amlodipin og den absolutte reduktion i SBP er ikke blevet undersøgt hos katten, og der skal udføres undersøgelser, der undersøger sikkerhedsmargenen for amlodipin og farmakokinetiske og farmakodynamiske (PK/PD) undersøgelser, for at bekræfte dette.
Denne undersøgelse har en række begrænsninger. For det første blev katte udvalgt til denne undersøgelse på baggrund af historisk erhvervede data, hvilket betyder, at potentielt vigtige kliniske oplysninger, såsom tidspunktet for sidste dosering, manglede for de fleste forsøgspersoner, hvilket udelukkede, at de kunne indgå i de statistiske analyser. Plasmakoncentrationerne forventes imidlertid allerede at have nået steady state hos de katte, der indgik i denne undersøgelse, hvilket kan betyde, at tidspunktet for sidste dosering var mindre vigtig information. For det andet fik kattene kun taget blodprøver, når der var en klinisk indikation for det. Det betyder, at vi ikke kan være sikre på, om de katte, der havde brug for en dosisforøgelse fra 0,625 til 1,25 mg/dag, virkelig fik medicinen ved det besøg, hvor dosis blev øget. Katte, der fik en dosis på 1,25 mg/dag, havde imidlertid også en amlodipinkoncentration i blodet, der var dobbelt så høj som koncentrationen hos de katte, der fik 0,625 mg, og de katte, der havde brug for 1,25 mg for at kontrollere deres blodtryk tilstrækkeligt, havde også et betydeligt højere blodtryk ved præsentationen. Dette gør det mindre sandsynligt, at compliance var et problem hos de katte, der reagerede mindre godt. Det faktum, at der er en direkte sammenhæng mellem oral dosis og plasmakoncentration, hvor en fordobling af amlodipindosis resulterer i en fordobling af plasmakoncentrationen, indikerer, at forskelle i oral biotilgængelighed ikke synes at spille en rolle for visse kattes relative modstandsdygtighed.
Sammenfattende har katte, der har brug for en højere dosis amlodipin for at nå et mål-SBP på <160 mmHg, et højere SBP ved diagnosen af deres hypertension og en lavere plasmakaliumkoncentration. Det kliniske respons, målt ved faldet i SBP, er korreleret med plasmakoncentrationen af amlodipin og SBP ved hypertensionsbesøget. Katte med et højere blodtryk ved præsentationen kunne have gavn af en højere startdosis amlodipin. På baggrund af dataene i denne undersøgelse kan doser på 1,25 mg amlodipin overvejes til behandling af systemisk hypertension hos katte med et SBP ≥200 mmHg ved diagnosen. Fremtidigt arbejde er nødvendigt for at undersøge, om der er en forskel i patofysiologiske mekanismer, der forårsager hypertensionen hos de katte, der reagerer godt, og de katte, der reagerer mindre godt.