Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har godkendt testosteron undecanoat til injektion (Aveed, Endo Pharmaceuticals) til behandling af mænd med hypogonadisme, men med en advarsel i en boks og meget stærke begrænsninger i ordinationen.
Aveed er en langtidsvirkende depotformulering af testosteron i ricinusolie og benzylbenzoat. Det tilbyder en ny doseringsskema med en enkelt 3 ml (750 mg) intramuskulær injektion, der gives én gang ved behandlingsstart, efter 4 uger og derefter hver 10. uge.
Godkendelsen følger efter 3 tidligere afvisninger af Aveed af FDA på grund af sikkerheds- og risiko-/fordelsproblemer og kommer blot en måned efter, at FDA meddelte, at den undersøger kardiovaskulære sikkerhedsdata for alle testosteronpræparater.
FDA kræver, at Aveeds etiket skal indeholde en boksadvarsel om risikoen for alvorlig pulmonal olie-mikroemboli (POME) og anafylaksi, og FDA gør produktet kun tilgængeligt gennem en begrænset distributionsordning, kendt som en risikovurderings- og risikoreduktionsstrategi (REMS), for at sikre, at det kun anvendes til mænd, for hvem fordelene opvejer risiciene.
Men en ekspert, Bradley D. Anawalt, MD, overlæge ved University of Washington Medical Center i Seattle, sagde til Medscape Medical News, at han – på trods af de kardiovaskulære bekymringer, som ifølge ham kræver yderligere undersøgelser – glæder sig over godkendelsen. Aveed vil tilbyde mænd med et reelt lavt testosteronniveau og hypogonadisme en mere bekvem behandlingsmulighed end de nuværende tilgængelige præparater og har andre potentielle fordele, bemærkede han.
REMS revideret; fordele ved Aveed i forhold til andre produkter
REMS kræver, at patienter skal observeres i 30 minutter efter injektion for at udelukke alvorlig POME eller anafylaksi, at sundhedsvæsenet og udbydere skal være særligt certificeret for at kunne ordinere og udlevere Aveed, og at de skal have udstyr og uddannet personale på stedet til at håndtere sådanne nødsituationer.
Endo Pharmaceuticals vil være forpligtet til at vurdere effektiviteten af REMS’en og regelmæssigt rapportere sine resultater til agenturet.
“Jeg vil ordinere . Jeg tror, at mange mænd vil foretrække det på grund af bekvemmeligheden,” sagde Dr. Anawalt til Medscape Medical News og bemærkede, at produktet er blevet brugt sikkert i Europa og andre steder i verden i mange år.
“Sikkerheden vedrører hoste og bekymring for, at den olie, som testosteronet er suspenderet i, blev emboliseret til lungen. Forbigående hoste er en sjælden bivirkning ved dette produkt og ses ikke med andre injicerbare testosteronprodukter.”
Dr. Anawalt, som ikke har nogen økonomiske forbindelser til Endo Pharmaceuticals eller nogen anden virksomhed, tilføjede, at reaktioner på injektionsstedet med Aveed er sjældne, men lidt mere almindelige end med andre injicerbare testosteronprodukter på grund af de større mængder, der injiceres.
Og han sagde, at Aveed har “store fordele”, herunder færre injektioner (ca. hver 2. til 3. måned), mindre udsving i testosteronniveauet og muligvis mindre risiko for erythrocytose.
Den sidste gang FDA afviste Aveed var i maj 2013, efter et fælles møde i april i dets Advisory Committee for Reproductive Health Drugs og Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, hvor panelmedlemmernes stemmer var ligeligt fordelt 9-9 om den generelle sikkerhed ved testosteronerstatningen og 17-1 imod tilstrækkeligheden af den REMS, som virksomheden havde foreslået på det tidspunkt.
I en erklæring til Medscape Medical News sagde FDA, at den “nøje havde overvejet anbefalingerne fra det fælles rådgivende udvalg og godkendt Aveed med en boksadvarsel for at informere sundhedspersonalet om risikoen for alvorlig POME og anafylaksi”. REMS for godkendelsen er mere restriktiv end det, som virksomheden oprindeligt foreslog, tilføjede den, med “elementer til at sikre sikker brug for at styre … risici.”
Kardiovaskulære risici: En ny bekymring?
Samme dag, som Endo annoncerede FDA-godkendelsen, sendte forbrugerbeskyttelsesgruppen Public Citizen et brev til FDA-kommissær Margaret Hamburg, MD, og bad om at få beslutningen omstødt, idet den bemærkede, at der siden mødet i det rådgivende panel er opstået kardiovaskulære bekymringer vedrørende brugen af testosteron.
FDA’s undersøgelse af den kardiovaskulære sikkerhed for alle testosteronpræparater blev udløst af den nylige offentliggørelse af to undersøgelser, der tyder på, at mænd, der tager dem, kan have en øget risiko for død, myokardieinfarkt eller iskæmisk slagtilfælde.
“Det er sandsynligt, hvis ikke sikkert, at stemmerne mod sikkerhed ville have været endnu større, hvis der havde været en præsentation og diskussion af de kardiovaskulære risici, der var kendt på det tidspunkt”, skriver Public Citizen Health Research Groups grundlægger og seniorrådgiver Sidney M. Wolfe, MD.
Den 25. februar havde Public Citizen udsendt et andragende om at placere en boksadvarsel på alle testosteronprodukter og om at udskyde beslutningen om godkendelse af Aveed.
Som svar på en forespørgsel om dette fortalte FDA til Medscape Medical News, at den “gennemgår alle relevante data, herunder nye publikationer. FDA har ingen beviser, der kan tyde på, at de eventuelle kardiovaskulære risici ved brug af Aveed er anderledes end ved andre godkendte testosteronprodukter.”
Dr. Anawalt er enig. “Jeg mener, at den seneste brouhaha om bekymring for øget kardiovaskulær risiko ved testosteronbehandling er ubegrundet. Dataene understøtter ikke de seneste konklusioner om, at testosteron kan øge den kardiovaskulære risiko,” sagde han til Medscape Medical News.
Han tilføjede, at selv om høje doser testosteronbehandling kan øge risikoen for kardiovaskulære hændelser hos ældre, skrøbelige mænd eller mænd med etableret kardiovaskulær sygdom, “er det fortsat ikke bevist af gode kliniske forsøg.”
Han sagde også til Medscape Medical News: “FDA’s gennemgang vil være nyttig, hvis den stimulerer offentligt finansierede, videnskabeligt velfunderede kliniske forsøg, der sammenligner testosteron og placebo hos mænd med hypogonadisme.”
“I mellemtiden bør læger fortsat behandle mænd med symptomer, tegn og biokemiske beviser på mandlig hypogonadisme med fysiologiske doser af testosteron.” Men “læger bør være forsigtige med at ordinere testosteron til mænd udelukkende på baggrund af lave til lavt normale testosteronniveauer”, konkluderede han.
Dr. Anawalt og Dr. Wolfe har ikke rapporteret nogen relevante økonomiske relationer.