RESEARCH DESIGN OG METODER-
Denne undersøgelse blev udført som et dobbeltblindet, sham-kontrolleret RCT for at bestemme effekten af behandlinger med anodyne MIRE-terapi. Undersøgelsen blev godkendt af hospitalets institutionelle bedømmelsesråd, og der blev indhentet informeret samtykke før indskrivning. Vi tildelte 69 forsøgspersoner tilfældigt, hvoraf 60 (120 lemmer) gennemførte den 3-måneders evalueringsperiode: 33 patienter med aktiv terapi og 27 skindkontrolpersoner. Vi indsamlede patientoplysninger vedrørende alder, køn, varighed af diabetes og glykeret hæmoglobin ved baseline og ved undersøgelsens afslutning.
Inklusionskriterierne for undersøgelsen var følgende: emner med diabetes, der var mentalt kompetente og i stand til at forstå og overholde undersøgelsen, havde en VPT ≥20 og ≤45 V og var i stand til at gennemføre de krævede undersøgelsesbesøg og registrere behandlingsaktivitet i undersøgelsens logbog. Forsøgspersoner blev udelukket, hvis de opfyldte følgende kriterier: havde ukontrolleret hypertension på >180 mmHg systolisk eller >110 mmHg diastolisk; var gravide eller ammende eller kunne forventes at blive gravide under studiet; havde aktiv malignitet på de nedre ekstremiteter; havde nerveskader som følge af tidligere rekonstruktiv knæoperation eller knæerstatning, rygoperation, spinal stenose, spinal kompression eller radikulopati; var ikke-ambulant; havde en historie med neuromuskulær sygdom, spedalskhed, kronisk alkoholisme eller sarkoidose; eller havde fodsår eller transmetatarsal eller højere amputation.
Monokromatisk infrarød fotoenergiterapi
Vi anvendte Anodyne Therapy Professional System 480 (Anodyne Therapy, Tampa, FL) til anvendelse af de nær-infrarøde lysbehandlinger. Apparatet består af en basisenhed og terapipuder, der indeholder 60 nærinfrarøde (890 nm) galliumaluminiumarseniddioder, der anvendes til at øge cirkulationen ved at udvide arterier og vener. De aktive enheder leverer 1,3 J – cm-2 – min-1 fotoenergi. Der blev fremstillet skindanordninger med samme udseende som de aktive enheder, og de blev købt fra samme fabrik. I de falske enheder blev dioderne inaktiveret, således at der ikke blev udsendt nogen nærinfrarød fotoenergi, og der blev tilføjet varmeapparater, som var forudindstillet på 37 °C for at give lokal varme. Hverken investigatorerne eller forsøgspersonerne kunne skelne aktive enheder fra skuffenheder hverken visuelt eller ud fra temperaturen. Aktive og inaktive behandlingspuder blev identificeret ved hjælp af serienummer. Serienumrene blev udleveret til investigatorerne i en forseglet pakke, som skulle åbnes ved undersøgelsens afslutning. Aktive og falske enheder blev sendt af producenterne og udvalgt tilfældigt fra lagerbeholdningen. Fire anodyne-terapipuder blev anbragt på følgende steder på hvert underben: to på fodens plantare side i en T-formation og en pude på den mediale og laterale side af læggen i 40 minutter dagligt med en forudindstillet og låst effektindstilling. Forsøgspersonerne blev instrueret om at bruge apparatet 7 dage om ugen i 90 dage og at føre en daglig behandlingslogbog for at dokumentere tid og varighed af behandlingen. Forsøgspersonerne modtog skriftlige og mundtlige instruktioner om brugen af anodyne-apparatet ved indskrivningen, og de vendte tilbage efter 2 ugers behandling for at gennemgå protokollen.
Sensorisk evaluering
Sensorisk funktion blev evalueret med SWM’er (Touch-Test Sensory Evaluator; North Coast Medical, Morgan Hill, CA), VPT-test (VPT-måler; Xilas Medical, San Antonio, TX), nerveledningshastighed (NC-Stat; NeuroMetrix, Inc, Waltham, MA), MNSI og en 10 cm visuel analog skala. Vi brugte 4-, 10-, 26- og 60-g SWM’er (størrelser 4,56, 5,07, 5,46 og 5,88) til at evaluere trykfornemmelse på 10 steder på hver fod. De 10 testede steder omfattede det plantare aspekt af det første, tredje og femte fingerled; det plantare aspekt af det første, tredje og femte metatarsalhoved; den mediale og laterale plantare midtfod; den plantare hæl; og den dorsale midtfod. Filamenterne blev påført, indtil de begyndte at bøje, og blev holdt på plads i ∼1,5 s. Hvert sted blev testet tilfældigt under de sensoriske evalueringer. Vi registrerede det laveste monofilament, der blev genkendt præcist af patienterne på hvert anatomisk sted. Resultaterne af SWM-testningen blev betragtet som værende på en ordinalskala. Hvis den laveste opfattede SWM var et 4 g monofilament, blev foranstaltningen på stedet bedømt til 1, hvis den laveste opfattede SWM var et 10 g monofilament, blev foranstaltningen på stedet bedømt til 2 osv. (4 g = 1, 10 g = 2, 26 g = 3, 60 g = 4, og >60 g = 5). Vi udskiftede monofilamenter efter at have evalueret hver 10. patient.
Vi evaluerede VPT med VPT-testinstrumentet som beskrevet af Lavery og Young og kolleger (9,10). Målingerne blev foretaget ved det distale aspekt af storetåen og det femte metatarsalhoved. Vibrationsamplituden blev aflæst som en kontinuerlig variabel i volt på en skala fra 0-100. Både monofilamenttest og VPT-test blev udført med forsøgspersoner i tilbagelænet siddestilling. Begge test blev demonstreret på den øvre ekstremitet, og forsøgspersonerne fik mulighed for at visualisere testprocessen. Forsøgspersonerne blev derefter bedt om at lukke øjnene for testprocedurerne i de nedre ekstremiteter. Forsøgspersonerne svarede ved at sige “ja”, når de mærkede monofilamentet, og blev derefter bedt om at identificere det sted, hvor de mærkede monofilamentet, korrekt. Hvis patienten ikke kunne identificere stedet korrekt, blev testen registreret som et negativt svar. Vi evaluerede nerveledningshastighederne i tibialnerven og den overfladiske peroneusnerve hos hver forsøgsperson med NC-Stat-nerveledningssystemet kun på højre fod (11). Forsøgspersoner blev ikke inkluderet i analysen, hvis de havde uopnåelige svar på tibial- eller peroneusnerven.
Neuropati livskvalitetsinstrument
Forsøgspersoner udfyldte MNSI (12) og et neuropati-specifikt livskvalitetsinstrument (NeuroQoL) (13) ved hvert besøg. NeuroQoL består af en undersøgelse med 35 punkter organiseret som en hierarkisk skala, og den vurderer patienternes subjektive vurdering af deres funktionsevne og livskvalitet inden for seks domæner. Hvert domæne vurderes med spørgsmål, der er udformet til at måle smerte og paræstesier, symptomer på tab af følelse, sensomotoriske symptomer, begrænsninger i daglige aktiviteter, interpersonelle problemer og følelsesmæssig belastning. Den er blevet valideret og har en høj grad af intern konsistens (Cronbachs α = 0,94) og en robust test-retest pålidelighed (r = 0,85) (13).
Statistisk analyse
I den statistiske analyse af dataene udførte vi en “effektivitetsanalyse”, hvor vi kun inkluderede forsøgspersoner, der gennemførte hele 90-dages behandlingsperioden. Vores begrundelse for at anvende denne fremgangsmåde var at evaluere effekten af denne behandling under ideelle behandlingsparametre.
I første omgang blev der genereret beskrivende statistik for alle variabler. For at teste, om behandlingsgrupperne var statistisk ens, blev alder og varighed af diabetes sammenlignet efter behandling, køn og medicineringsregime ved hjælp af en multipel ANOVA-statistisk ramme. Desuden blev der analyseret en krydstabulering af antallet af patienter efter køn, medicinering og behandling ved hjælp af en log-lineær model. VPT-scorerne, kontinuerlige variabler målt på mindst en forholdsskala, blev analyseret ved hjælp af et nested gentagne-målinger-design via MIXED-proceduren i SPSS (version 14; SPSS, Chicago, IL). To steder (storetå og femte metatarsal) blev testet på både venstre og højre fod hos hver patient, så for forsøgsdesignet blev de to fødder nested inden for hver patient, og to steder blev nested inden for hver fod. Andre variabler, der var eller kunne behandles som kontinuerlige variabler, herunder glykeret hæmoglobin, nerveledningshastigheder (flere målinger for både peroneal- og tibialnerve), smertescorer på den visuelle analoge skala, MNSI-scorer og NeuroQoL-scorer, blev evalueret ved hjælp af ANOVA med gentagne foranstaltninger via SPSS GLM-proceduren. I første omgang blev der udført gentagne-måls-tests med behandlingsgruppen som en faktor og også med kontinuerlige kovariater (alder og varighed af diabetes) og kategoriske faktorer (køn og medicintype). Da ingen af disse tilføjede faktorer imidlertid var signifikante, blev der anvendt et enkeltfaktordesign med gentagne foranstaltninger med kun én faktor: behandlingsgruppe. De fire monofilamenter gav højst en rangordning af neuropati på fem niveauer. Til analyse af de ordinale SWM-scoringer blev der anvendt en ikke-parametrisk faktoriel analyse for longitudinelle data (14,15). NeuroQoL-undersøgelsen har parvis af relaterede spørgsmål: et på en fempunktsskala for grad eller sværhedsgrad og et på en trepunktsskala for vigtighed. Disse værdier på fem- og trepunktsskalaen blev ganget sammen og dannede en sammensat score. De parvise spørgsmål blev grupperet i fem kategorier (tabel 2), og hver kategori havde et spørgsmål om den samlede betydning af den pågældende kategori. En sammensat kategori score blev skabt ved at multiplicere summen af de individuelle kategori scorer med kategoriens vigtighedsscore, hvilket gav en omtrent kontinuerlig måling, der kunne analyseres ved gentagne foranstaltninger ANOVA.
I alle de statistiske tests var hovedfokus at undersøge, om der var en interaktion mellem behandling og tid. Interaktionen mellem behandling og tid ser på fire effektstørrelser: behandling ved baseline, behandling efter 3 måneder, sham ved baseline og sham efter 3 måneder. Den tester, om der er en ændring i virkningerne af behandlingsgruppen over tid sammenlignet med sham-gruppen over tid. Hvis der var en signifikant interaktion mellem behandling og tid, blev forskellene i de marginale effekter ved baseline og ved afslutning undersøgt for at afgøre, om sham- eller anodynebehandlingerne var forbundet med resultatet.