INDLEDNING
Intrahepatisk kolestase under graviditet (ICP) er en gestationel leversygdom, der er karakteriseret ved pruritus og kolestase. Den opstår normalt i andet eller tredje trimester og forsvinder efter fødslen. Den første beskrivelse af sammenhængen mellem graviditet og kolestase blev foretaget af Ahlfeld1 i 1883 og senere af Eppinger2 i 1937. Det var dog først i 1950’erne, at der begyndte at udkomme publikationer, der i detaljer beskrev de kliniske træk ved denne tilstand. Der er blevet foreslået forskellige navne for sygdommen: gulsot i sen graviditet, tilbagevendende gulsot i graviditet eller obstetrisk kolestase. Udtrykket ICD er i øjeblikket det mest udbredte. På trods af intensiv klinisk og eksperimentel forskning for at finde frem til de mekanismer, der er involveret i sygdomsudviklingen, er sygdomsudviklingen stadig ukendt.
INCIDENS
Incidensen af ICD varierer alt efter det undersøgte geografiske område og varierer fra 1-2/10.000 graviditeter i USA, Asien og Australien til 10-200/10.000 graviditeter i Europa3,4. 3,4 Disse variationer kan afspejle forskelle i modtagelighed blandt forskellige etniske grupper. Den højeste forekomst findes i Chile og Bolivia med 5-15% af graviditeterne, især blandt Auracan-indianere (24%), samt i Skandinavien og de baltiske lande (1-2%)4-6. I nogle lande, f.eks. Sverige og Chile, er der endda blevet beskrevet en sæsonbestemt påvirkning med højere forekomster i november. Dette tyder på, at miljøfaktorer, som ikke er velkendte, har indflydelse5,7. ICD forekommer hos kvinder i alle aldre, både hos primiparøse og multiparøse kvinder, især i forbindelse med flerfoldsgraviditeter, og det kan gentage sig i efterfølgende graviditeter.
Der er en vis familiær komponent: der er rapporteret en 12 gange øget risiko for at udvikle sygdommen hos søstre til ramte patienter.8.
PATHOGENI
Ætiopatogenese af ICD er endnu ikke fuldt ud opklaret. Sygdommens familiemæssige tilknytning og dens varierende forekomst i forskellige geografiske områder tyder stærkt på, at der er et samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer.
Genetiske faktorer
Inddragelsen af genetiske faktorer i udviklingen af ICD understøttes af flere veletablerede fænomener. Disse omfatter den høje forekomst af sygdommen i visse etniske grupper i Chile og Bolivia,9,10 sygdommens tilbagevendende karakter8,11 og de berørte kvinders modtagelighed over for progesteron (se nedenfor). Normal galdesekretion afhænger af integriteten af et sæt membrantransportsystemer i hepatocytter og kolangiocytter (tabel 1)6,12,13. Transporten af de tre vigtigste galdelipider (galdesyrer, fosfatidylkolin og kolesterol) gennem hepatocytternes kanalikulære membran til galde formidles af adenosintrifosfat (ATP)-afhængige pumper, kendt som ATP-binding kassette (ABC)-transportører14 . De to vigtigste transportører er ABCB4 (tidligere kendt som multidrugresistensgen 3, MDR3), som er ansvarlig for translokationen af fosfatidylkolin (det vigtigste fosfolipid) gennem den hepatokanalikulære membran15 , og galdesyretransportpumpen ABCB11 (tidligere kendt som BSEP), som er det vigtigste kanalikulære system, der er involveret i transporten af konjugerede galdesyrer16 (fig. 1). For næsten ti år siden blev de første mutationer i ABCB4-genet beskrevet i en heterozygot tilstand i en stor consanguin familie, hvor nogle kvinder havde episoder af kolestase under graviditeten17,18. Siden da er det blevet bekræftet i flere undersøgelser, at ABCB4-genet er involveret i sygdommens patogenese; mere end 10 heterozygote mutationer er blevet beskrevet hos patienter med ICD fra forskellige geografiske områder18,19-24. Undersøgelser har ikke identificeret noget specifikt arveligt mønster, og der er heller ikke fundet nogen sammenhæng mellem denne enhed og histokompatibilitetssystemet (HLA).
Fig. 1. ABC-transportørerne, hvis funktion er veletableret, er vist i den kanalikulære membran til venstre. Den kanalikulære membran til højre viser en heterodimer af ABCG5 og ABCG8. (Taget fra Oude Elferink.)
Hormonelle faktorer
– Østrogener. De er en kendt årsag til kolestase under både kliniske og eksperimentelle forhold, og det er meget sandsynligt, at de spiller en patogen rolle i forbindelse med ICD25. ICD forekommer hovedsageligt i tredje trimester, hvor serum-østrogenkoncentrationerne er på deres højeste. Desuden er denne enhed hyppigere i tvillingegraviditeter eller flerfoldsgraviditeter, som er forbundet med højere cirkulerende østrogenværdier end ikke-multiplerede graviditeter26. 26 Desuden er det blevet vist, at kolestase kan fremkaldes eksperimentelt ved indgivelse af østrogener, hovedsagelig ethinylestradiol, hos ikke-gravide kvinder, som tidligere har været udsat for ICD under en emba-27,28. Nogle patienter kan være mere modtagelige over for de kolestatiske virkninger af østrogener eller kan have specifikke genetisk betingede defekter i østrogenmetabolismen25.
TABEL I. Transportere, der er involveret i primær galdannelse
– Progesteron. ICD kan også være forbundet med forandringer i progesteronmetabolismen, og progesteronadministration kan være en risikofaktor for denne sygdom29-31. Nogle genetisk prædisponerede patienter med ICD har forhøjede niveauer af sulfaterede progesteronmetabolitter, muligvis relateret til en øget udtømningsproces på grund af ændret metabolisme. Disse metabolitter kan mætte de hepatiske transportsystemer, der anvendes til galdeudskillelse af disse forbindelser. En undersøgelse viste, at oral indgivelse af progesteron (900-1.200 mg/dag) i tredje trimester af graviditeten var forbundet med forhøjede galdesyrer og alaninaminotransferase (ALT)31. En anden undersøgelse af Back et al32 , som omfattede 50 franske kvinder med ICD, viste, at 64 % (32 patienter) var blevet behandlet med oral progesteron for at forebygge for tidlig fødsel. Resultaterne af disse undersøgelser tyder på, at progesteronbehandling bør undgås hos kvinder med en tidligere historie af ICD, og lægemidlet bør straks tages af, hvis der opstår kolestase under graviditeten.
Miljømæssige faktorer
Visse træk ved ICD tyder på, at der ud over genetiske faktorer også må være en eller flere eksogene eller miljømæssige faktorer involveret i sygdommen. Selv om recidiv af ICD således er en almindelig forekomst hos multiparate kvinder (45-70 %), forekommer det ikke konsekvent30,33. 30,33 Selv om risikoen for tilbagefald er større hos patienter, der havde sygdommen i deres første graviditet, kan sygdommen desuden hos nogle kvinder opstå efter asymptomatiske graviditeter34. 34 Desuden kan det kliniske og biokemiske udtryk for ICD svinge i løbet af en enkelt graviditet og kan også variere i efterfølgende graviditeter. Endelig er der som nævnt beskrevet sæsonmæssige variationer i forekomsten af ICD i Sverige og Finland med en højere hyppighed i vintermånederne7,37, og der er i de seneste år observeret et fald i forekomsten i Sverige og Chile7,33.
Andre involverede faktorer
I en nylig undersøgelse har Reyes et al38 evalueret den mulige indflydelse af ernæringsmæssige faktorer på ICD’s patofysiologi og beskrevet selenmangel som en mulig medfaktor i udviklingen af denne sygdom. Samme chilenske gruppe har for ganske nylig offentliggjort en artikel, der beskriver øget tarmpermeabilitet som en anden mulig patogen faktor39 . Forfatterne evaluerede tarmens permeabilitet hos 20 gravide kvinder med ICD ved at bestemme udskillelsen af saccharose i urinen og lactulose/ma-nitol-forholdet i urinen efter en standard oral overbelastning og sammenlignede det med 22 normale gravide kvinder og 29 ikke-gravide kvinder. Intestinal permeabilitet var signifikant højere hos gravide kvinder med ICD end i de andre grupper (p
Det vigtigste symptom på ICD er pruritus, som kan gå forud for laboratorieabnormaliteter40. Den opstår normalt i tredje trimester af svangerskabet, efter den 30. uge, men kan undertiden begynde tidligere, allerede i sjette uge41,42. 41,42 Pruritus påvirker hovedsageligt håndfladerne og fodsålerne, selv om den kan brede sig til bagagerummet, lemmerne, øjenlågene og endda i alvorlige tilfælde til mundhulen. Det forværres også om natten og forringer søvnkvaliteten. Mavesmerter i højre hypokondrium, kvalme og opkastning er sjældne. På samme måde er encephalopati og andre stigmata af leversvigt usædvanlige, og deres tilstedeværelse bør advare om andre årsager til leversygdom. Fysisk undersøgelse er uspecifik, men kan lejlighedsvis vise kradsende læsioner som følge af pruritus. Gulsot forekommer i 10-15 % af tilfældene30 , forekommer ca. 2 uger efter debut af pruritus og forsvinder hurtigt inden for 1-40 dage efter fødslen. Isoleret gulsot uden pruritus er sjældent, og andre ætiologier skal straks udelukkes.
Laboratoriedata
Den totale galdesyrekoncentration i serum – målt ved en enzymatisk metode – er forhøjet ved ICD sammenlignet med den koncentration, der findes hos en kvinde med normal eller ikke-gravid graviditet (> 10 µmol/l), og kan være den første og eneste laboratorieafvigelse32,33,43. Cholsyre er mere forøget end andre chenodeoxycholsyre, hvilket fører til et øget forhold mellem cholsyre og chenodeoxycholsyre sammenlignet med det forhold, der findes hos gravide kvinder uden ICD44. Faktisk er de mest følsomme prædiktorer før symptomdebut en forhøjet serumcholsyreværdi eller et cholsyre/chenodeoxycholsyre-forhold > 145. Andre uspecifikke laboratoriefund er ændringer, der afspejler kolestase. Det samlede bilirubinindhold er moderat forhøjet (46. I et sådant tilfælde skal differentialdiagnose med akut viral hepatitis eller iskæmisk hepatitis sekundært til akut Budd-Chiari-syndrom overvejes. Endelig kan protrombintiden, selv om den normalt er normal, være ændret ved mangel på K-vitamin på grund af kolestase eller brug af galdesyrechelatorer som kolestyramin47.
DIAGNOSE
De fleste kvinder får diagnosen i andet eller tredje trimester af graviditeten. ICD-diagnosen er baseret på tilstedeværelsen af pruritus i forbindelse med forhøjede galdesyrer (> 10 µmol/l) og/eller transaminaser og fraværet af sygdomme, der kan forårsage lignende symptomer. Kardinalsymptomet pruritus er med til at skelne ICD fra andre typer af leversygdom, der kan vise lignende laboratoriedata (såsom HELLP-syndrom eller præeklampsi). Desuden er fuldstændig forsvinden af pruritus og biokemiske ændringer efter fødslen afgørende for at fastslå diagnosen ICD. Abdominal ultralyd afslører normalt leverparenkym og en ikke-dilateret galdegang. En leverbiopsi er kun i undtagelsestilfælde nødvendig for at bekræfte diagnosen. De hyppigste histopatologiske fund er tilstedeværelsen af galdepigment i hepatocytterne og canaliculi, især i det centrolobulillære område, med lidt inflammatorisk infiltration i portalrummene og hyperplasi af Küpffer-celler.
Differentialdiagnosen bør især stilles ved akut viral og lægemiddelinduceret hepatitis med en kolestatisk komponent. I tilfælde uden gulsot skal andre årsager til primær kutan pruritus, såsom svangerskabsherpes, impetigo herpetiformis, papulær svangerskabsdermatitis og pruritisk folliculitis, udelukkes, og en dermatolog skal konsulteres48.
EVOLUTIONMaternal prognose
Sværhedsgraden af pruritus og biokemiske ændringer kan variere i løbet af de sidste uger af graviditeten. Hvis kolestase er alvorlig, kan der forekomme steatorrhoea, hvilket resulterer i vitamin K-mangel på grund af malabsorption af fedtopløselige vitaminer. Dette kan forværres ved indgift af anionbytterharpikser, såsom kolestyramin. Dette er vigtigt på grund af risikoen for postpartumblødning og behovet for at korrigere hypoprothrombinæmi. Moderens prognose er god ved ICD. Pruritus forbedres straks efter fødslen og forsvinder normalt helt i løbet af få dage, men kan undtagelsesvis vare ved i et par uger endnu. Biokemiske ændringer vender også tilbage til det normale inden for mindre end en måned efter fødslen35,36. 35,36 ICD er ikke en kontraindikation for amning. Mødre, der har haft ICD, kan i op til 60-70 % af tilfældene udvikle tilbagevendende kolestase af varierende sværhedsgrad i efterfølgende graviditeter. Risikoen for kolelithiasis som følge af kolesterolsten er 2-7 gange højere.3,5,49
. Bortset fra disse associationer har ICD hidtil ikke været anset for at have nogen væsentlige lever- eller galdefølger for moderen. For ganske nylig er der imidlertid blevet offentliggjort en artikel, som udfordrer denne opfattelse. Ropponen et al50 evaluerede i denne retrospektive case-kontrolundersøgelse risikoen for hepatobiliær sygdom i en kohorte på 21.008 kvinder; 10.504 med en historie med ICD i årene 1972 og 2000 (cases) og 10.504 med en normal graviditet (kontroller). Resultaterne af undersøgelsen viste en signifikant højere forekomst af ikke-alkoholisk skrumpelever, galdesten, cholecystitis og ikke-alkoholisk pankreatitis blandt kvinder med ICD sammenlignet med kontrolpersoner. Forfatterne konkluderer, at nogle patienter med ICD er i risiko for at udvikle skrumpelever og andre alvorlige kroniske sygdomme, hvilket derfor gør det nødvendigt at overvåge deres udvikling. Indgivelse af orale præventionsmidler til kvinder med en historie med ICD, selv om det kan forårsage pruritus, forårsager sjældent tilbagevendende kolestase, og derfor kan der efter normalisering af leverprofilen indledes lavdosis østrogenkontraception efter normalisering af leverprofilen. Det er dog nødvendigt at foretage opfølgende leverfunktionstest 3-6 måneder efter behandlingsstart.
Prognose for foster
I modsætning til den gunstige prognose for moderen indebærer ICD en betydelig risiko for fosteret5,32. De vigtigste komplikationer er for tidlig fødsel, fosterlidelse, meconiumfarvning af fostervandet og intrauterin død. Forekomsten af præmaturitet varierer meget i forskellige undersøgelser (6-60 %) og kan til dels afspejle den høje forekomst af flerfoldsgraviditeter, der er observeret hos kvinder med ICD32 . I en serie på 61 børn født af mødre med ICD51 var forekomsten af præmaturitet 100 % i multiple gestationer og 41 % i ikke-multiple graviditeter. Tre spædbørn (5 %) døde. Risikoen for præmaturitet synes at være omvendt relateret til gestationsalderen og pruritusens opståen. Dødfødsel forekommer sjældent før den sidste måned af graviditeten51, og forekomsten er lavere i undersøgelser (0,4-1,6 % af tilfældene)5,32,43,52. Årsagen til dette fænomen er ukendt og har ikke været relateret til sværhedsgraden af moderens symptomer, traditionelle tegn på intrauterin hypoxi eller kronisk placenta-malperfusion, da vægten af nyfødte er i overensstemmelse med deres gestationsalder7. Der findes ingen ideel metode til fosterovervågning i forbindelse med ICD. Nogle fødselslæger anbefaler ikke-stresstest eller biofysisk overvågning. Der er dog ingen dokumentation, der virkelig kan forudsige risikoen for dødfødsel40,53. Det er blevet foreslået, at det er hypotetisk nyttigt at måle den samlede galdesyrekoncentration i serum til fosterovervågning i forbindelse med ICD52,54. I en undersøgelse af 693 kvinder med ICD var sandsynligheden for føtale komplikationer (defineret som for tidlig fødsel, asphykotiske hændelser, meconiumfarvning af fostervand, placenta og membraner) direkte relateret til galdesyrekoncentrationen, selv efter kontrol for andre risikofaktorer52. I denne undersøgelse blev der ikke observeret fosterkomplikationer, før galdesyreværdierne var µ 40 µmol/l. Der er dog behov for validering af disse resultater for at fastslå sikkerheden ved dette cut-off point. Desuden kan denne bestemmelse tage flere dage, selv i referencelaboratorier, hvilket gør det til et upraktisk værktøj til umiddelbar risikostratificering.
BEHANDLINGMedicinsk behandling
Flere lægemidler er blevet anvendt til behandling af ICD. Målet med lægemiddelbehandlingen er bl.a. at reducere moderens symptomer (især pruritus) og forebygge komplikationer hos både mor og foster. Den ideelle behandling bør opnå de gavnlige virkninger tidligt (1-2 uger), da sygdommen i de fleste tilfælde starter sent i graviditeten, og bør ikke have skadelige virkninger på hverken moderen eller den nyfødte. Indtil nu er der intet lægemiddel, der opfylder alle disse krav. Anvendelse af antihistaminer (f.eks. hydroxyzin) og benzodiazepiner til behandling af pruritus giver kun ringe symptomlindring, forbedrer ikke de biokemiske ændringer og ændrer ikke prognosen for fosteret. Desuden kan antihistaminer forværre åndedrætsbesværet hos for tidligt fødte børn. Lavdosis phenobarbital (2-5 mg/kg) forbedrer intensiteten af pruritus hos 50 % af patienterne, men dets virkning på biokemisk kolestase er varierende4,5,55. Dexamethason undertrykker den føtoplacentale østrogenproduktion, og en undersøgelse viste, at indgift af 12 mg/dag i en uge reducerede pruritus og sænkede plasmakoncentrationen af galdesyre. Disse resultater er imidlertid ikke blevet gentaget i andre undersøgelser56,57. I en nyere kontrolleret undersøgelse58 forbedrede dexamethason ikke pruritus eller ALT-værdierne og var mindre effektivt end ursodeoxycholsyre (UDCA) med hensyn til at reducere bilirubin og galdesyrer. Cholestyramin (8-16 g/dag) er en anionbytterharpiks, der binder sig til galdesyrer i tarmen, hvilket reducerer deres ileale absorption og øger deres fækale udskillelse. Behandlingen bør indledes med lave doser, som gradvist bør øges. Den foreliggende dokumentation viser, at selv om det reducerer moderens pruritus, er dets virkning begrænset og forbedrer ikke de biokemiske parametre eller fosterudfaldet5,59. 5,59 Desuden kan kolestyramin forværre moderens og fosterets prognose, fordi det forårsager steatorrhoea, hvilket forværrer K-vitaminmangel med deraf følgende risiko for koagulopati og i nogle tilfælde hjerneblødning hos fosteret. Ved langvarig indgift bør moderens koagulation derfor overvåges, og om nødvendigt bør K-vitamin administreres parenteralt. Som omtalt nedenfor har et kontrolleret forsøg vist, at dets effektivitet er ringere end UDCA’s effektivitet. Effektiviteten af glutathionprækursoren S-adenosyl-methionin (SAMe) er kontroversiel41,42. 41,42 De første undersøgelser, hvor det blev vist, at det kunne vende østrogeninduceret kolestase i rottemodeller, førte til dets anvendelse på mennesker. Dens virkningsmekanisme er at reducere hæmningen af galdeflowet af ethinyl-estradiol og øge sulfureringen af galdesyrer med henblik på afgiftning. I en første ukontrolleret serie blev 18 kvinder med ICD behandlet i 20 dage med SAMe (800 mg/dag intravenøst), hvilket resulterede i en klinisk og biokemisk forbedring61 . Nogle efterfølgende undersøgelser, herunder et lille kontrolleret forsøg med 18 patienter62 , har imidlertid ikke kunnet gengive disse resultater. Et kontrolleret forsøg, der sammenligner SAMe med UDCA, konkluderer, at begge er lige effektive til at reducere pruritus, men at UDCA er betydeligt mere effektivt til at forbedre galdesyrekoncentrationen og andre biokemiske leverprøver63. UDCA er en tertiær galdesyre, der ændrer galdesyresammensætningen ved at erstatte lithocholsyre, som er moderat cytotoksisk for hepatocytmembranen, og ved at nedsætte optagelsen af cholsyre og chenodeoxycholsyre. Desuden øger UDCA galdeflowet og er blevet brugt til at lindre pruritus og forbedre leverprøverne ved kroniske kolestatiske sygdomme, såsom primær biliær cirrose. De første undersøgelser af ICD samt kontrollerede forsøg har vist, at UDCA forbedrer pruritus og biokemiske parametre uden negative virkninger for moderen eller barnet28,62. Et nyligt forsøg omfattede 84 symptomatiske patienter, som blev randomiseret til at modtage enten UDCA (8-10 mg/kg/dag) eller kolestyramin (8 g/dag) i 14 dage64. Pruritus opstod i ca. 31-32 svangerskabsuge, og behandlingen blev indledt i ca. 34 svangerskabsuge. Gruppen, der fik UDCA, havde en signifikant større forbedring af pruritus og et større fald i serumniveauet af transaminaser og galdesyrer. Desuden blev spædbørn i gruppen af mødre, der fik UDCA, betydeligt oftere født til terminen. Der var ingen bivirkninger i UDCA-gruppen, mens 12 patienter i den kolestyraminbehandlede gruppe fik bivirkninger (især kvalme). Et andet forsøg58 sammenlignede virkningen af UDCA med placebo og desametaxon. Den omfattede 130 patienter med ICD, som blev randomiseret til at modtage enten UDCA (1 g/dag i 3 uger) eller dexamethason (12 mg/dag i 1 uge og placebo i uge 2 og 3), eller placebo i 3 uger. Brugen af UDCA var forbundet med forbedring af nogle biokemiske parametre (ALT, bilirubin), uanset sygdommens sværhedsgrad, mens forbedring af pruritus og markant reduktion af galdesyrer i serum kun blev observeret hos patienter med svær ICD (galdesyrer µ 40 µmol/l ved inklusion). Endelig gav en tredje artikel oplysninger om perinatale og langsigtede resultater i forbindelse med UDCA-behandling65; 32 patienter, der var blevet behandlet med UDCA (15 mg/kg/dag) i mindst 3 uger før fødslen, blev observeret i en 12-årig opfølgningsperiode og sammenlignet med 16 historiske kontroller, der ikke havde fået UDCA. Behandling med UDCA var forbundet med forbedret pruritus, lavere bilirubin-, ALT- og galdesaltværdier, højere fødselsvægt og højere rate af termiske fødsler. 26 børn, hvis mødre havde fået UDCA, blev undersøgt igen efter 1 og 12 års opfølgning, og alle var raske. Andre behandlinger, der anvendes i små grupper af patienter, såsom trækul, ultraviolet lys og topiske blødgørende midler, har en usikker effekt.
Obstetrisk behandling
Hovedmålet for obstetrikere og patienter er en vellykket gennemførelse af graviditeten. Fosterprognosen forbedres ved tidlig diagnose og passende behandling. Dette omfatter tæt fosterovervågning, igangsættelse af fødslen, når fosterets lungemodenhed er opnået, og indgivelse af galdesyresænkende lægemidler. En undersøgelse viste, at den perinatale dødelighed ved aggressiv behandling er lavere end ved rutinemæssig behandling66. Beslutningen om at afbryde svangerskabet skal træffes ved at afveje risikoen for præmaturitet i forbindelse med tidlig fødsel mod risikoen for intrauterin død. Tidspunktet for fødslen bør styres af patientens symptomer (primært pruritus), gestationsalder og cervikal tilstand53,67. For de fleste patienter skønnes det ideelle tidspunkt for fødslen at være omkring 38 uger. Når kolestase er alvorlig (især hvis der er gulsot), bør igangsættelse af fødslen dog overvejes ved 36 uger, hvis der er opnået lungemodenhed, eller så snart den er opnået5. Det er allerede blevet nævnt, at pludselig fosterdød kan forekomme, og at risikoen for dette resultat er vanskelig at forudsige med konventionel overvågning5,43.