Hvad er koloni-stimulerende faktorer?

Af dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Koloni-stimulerende faktorer (CSF) er spændende molekyler, som er glykoproteiner, der styrer produktionen og endda nogle funktioner af granulocytter og makrofager, de immunceller, der primært er ansvarlige for at beskytte kroppen mod infektioner. Selv om man havde mistanke om deres tilstedeværelse i begyndelsen af det 20. århundrede, var det først i 1965, at forskerne observerede væksten af hvide blodlegemer i kolonier afledt af en enkelt celle hver, kaldet forstadie- eller forstadieceller.

Kredit: molekuul_be/ .com

Kolonierne bestod af granulocytter i vækst. Deres vækst stod i direkte forhold til tilstedeværelsen af en faktor, der på det tidspunkt blev kaldt koloni-stimulerende faktor eller CSF. I dag ved man, at disse faktorer har enorm betydning for behandlingen af lave niveauer af hvide blodlegemer efter kemoterapi hos kræftpatienter.

Typer af CSF’er

Der findes fire forskellige CSF’er, som har forskellige virkemåder og findes i små mængder i vævet. De kaldes:

• GM-CSF eller CSF2, som stimulerer proliferationen af granulocytter, makrofager og også eosinofile samt megakaryocytter, stamcellerne til blodpladerne, i høje doser
• M-CSF eller CSF1, som stimulerer dannelsen af makrofagkolonier
• G-CSF eller CSF3, som forårsager dannelse af granulocytkolonier, men også granulocyt-makrofagkolonier i mindre grad
• Multi-CSF eller IL-3, som stimulerer kolonidannelse for et bredt spektrum af blodceller

Historie om CSF-udvinding

De første, der blev oprenset, var GM-CSF og M-CSF i 1977, efterfulgt af IL-3 og G-CSF, fra rotter. Kort efter blev human CSF oprenset ved hjælp af humane tumorcellelinjer. Endnu senere lykkedes det med molekylærbiologiske teknikker at fremstille klonede cDNA’er for alle de fire molekyler i løbet af et par år fra 1984 til 1986. De produceres i meget små mængder, undtagen ved tilstedeværelse af infektioner eller endotoxiner eller andre fremmede antigener, hvor niveauet skyder op til tusind gange i løbet af få timer.

Udtagelsen er M-CSF, som er mere stabilt. I det hele taget er CSF’erne meget lydhøre over for ydre stimuli og i stand til at regulere blodcellers proliferationshastighed. De virker på specifikke receptorer, der findes på granulocytter og monocyt-macrofagceller, og stimulerer dem til at modnes fra progenitorceller til modne celler. Dette bevirker, at de forlader blodstrømmen og kommer ind i cellerne via binding til receptorerne, hvorefter de nedbrydes.

Virkninger

Sekvenskirtlerne er afgørende for, at alle blodceller i granulocyt- og monocytserien kan dele sig, både stamcellerne og deres efterkommere. En S-formet kurve afspejler den måde, hvorpå disse celler reagerer på CSF, idet kortere cellecyklusser fører til hurtigere celledeling.

Også de forårsager øget proliferation ved hver ny omgang i reproduktionshjulet og forhindrer apoptose (programmeret celledød). De er således også nødvendige for de hæmopoietiske cellers overlevelse. Hver enkelt CSF virker overvejende på specifikke cellepopulationer, f.eks. virker G-CSF til at producere 75 % af granulocytterne under normale forhold.

På den anden side virker GM-CSF til at fremme de modne cellers funktioner snarere end deres dannelse i sig selv.

M-CSF er nødvendig både for at danne og modne makrofager, men også for tandudslæt og for vellykkede svangerskaber.

IL-3 er involveret i reaktioner på parasitter, der involverer mastceller og basofiler, i form af type IV-overfølsomhedsreaktioner.

Alle disse stoffer virker også i harmoni for at regulere bloddannelsen både ved sundhed og sygdom, idet de fremmer eller hæmmer hinandens handlinger for at frembringe den rette blanding af celler og funktioner.

CSF’er fremmer også hurtigere modning og forbedret overlevelse samt højere grader af funktion af modne celler. Sammen med stamcellefaktor kan CSF’er fremme delingen af de tidligste bloddannende celler. De er også i stand til at fremkalde modning i leukæmiske cellelinjer og kan afgøre, hvilken vej blodcelleforløbere modnes, i granulocyt- eller makrofagserien, på grundlag af begivenheder, der observeres i laboratoriet. De kan også fremme cellefunktionen i modne celler, herunder kemotaxi, oxidative hændelser, der er involveret i cellestofskifte, antistofafhængig fagocytose og mikrobiel aflivning.

Fremtidige undersøgelser viste, at forudgående administration af CSF kunne øge immuniteten hos patienter i kemoterapi, hvis den blev givet før udsættelse for infektioner. Overdrevent høje niveauer af disse molekyler forårsagede imidlertid alvorlig og livstruende betændelse i mange organer, herunder lunge, muskler og tarm, kløe i huden, der var uimodtagelig over for behandling, og lammelse med hurtig dødelighed i museforsøg med forskellige CSF’er.

Fundet af, at GM-CSF og IL-3 er nødvendige for leukæmiske cellers deling og overlevelse og endda kan virke som onkogener til at omdanne blodceller til leukæmiske celler, kan betyde, at celledelingen skal være ubalanceret for at begunstige den overdrevne og autonome dannelse af en serie bloddannende celler, samtidig med at den får magt til at stimulere sin egen vækst gennem sekretion af disse CSF’er.

Anvendelser

• G-CSF og GM-CSF er blevet anvendt til at øge granulocytniveauet i perifert blod hos kræftpatienter i kemoterapi, med et klart dosisafhængigt respons, og således forhindre faldende neutrofiltal med feber efter kemoterapi. Dette er forbundet med en højere risiko for infektion på op til 60 %, hvilket ikke blot kræver intensiv behandling, men også kan forsinke kemoterapien eller gøre det nødvendigt med lavere doser. Dette forbedrer til gengæld patienternes overlevelse.
• G-CSF anvendes ved non-Hodgkin-lymfom og brystkarcinom (tidligt stadie). Brugen heraf er forbundet med en næsten 50 % reduktion i neutropeni med feber og død som følge af infektion, mens overlevelsen forbedres med 40 %.
• Et nyligt godkendt lægemiddel er polyethylenglycol (PEG)-konjugeret G-CSF, også kaldet pegyleret G-CSF eller pegfilgrastim. Det bevares i længere tid i kroppen og kan derfor drastisk reducere antallet af injektioner, der er nødvendige for at tillade normale kemoterapeutiske skemaer at fortsætte, især hos ældre og mere skrøbelige patienter. Mange store professionelle onkologiske organer anbefaler nu, at disse faktorer anvendes til at forebygge infektiøse komplikationer som følge af neutropeni, hvis en kemoterapimodtager har en risiko på 20 % eller mere for febril neutropeni eller andre risikofaktorer for sådanne komplikationer.
• CSF’er kan forebygge behovet for knoglemarvstransplantation ved kemoterapiinduceret aplastisk anæmi. Brugen af GM-CSF eller G-CSF kan øge antallet af perifere blodstamceller (PBSC), som derefter kan bruges til at genopfylde blodet med neutrofiler og trombocytter, meget hurtigere end ved knoglemarvstransplantation ved hjælp af knoglemarvsceller og sammenligneligt med brugen af knoglemarvstransplantation med CSF. CSF-stimuleret PBSC-transplantation er nu den foretrukne teknologi, især efter at sikkerheden af CSF’erne hos de normale donorer er blevet bevist, på grund af dens relative enkelhed, høje effektivitet og anvendelsesområde.
• CSF’er kan bruges til at forebygge infektioner i årevis i tilstande som kronisk neutropeni.
• GM-CSF kan også bidrage til at forbedre immuniteten ved at regulere udviklingen af dendritiske celler. Disse celler er en væsentlig del af den medfødte immunitet, da de præsenterer opfangede og forarbejdede antigener for antistof- og celleimmunresponser.
• Det undersøges i øjeblikket, om disse CSF’er kan anvendes til at stimulere den lokale immunitet i en tumor og dermed mindske eller fjerne den.
• Et nyt område af interesse er CSF-anvendelse til at hjælpe med at genoprette normal knoglemarvsfunktion hos ofre for utilsigtet strålingseksponering.

Videre læsning

• Alt indhold af koloni-stimulerende faktorer

Skrevet af

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas er en OB-GYN, som er uddannet fra Government Medical College, University of Calicut, Kerala, i 2001. Liji praktiserede som fuldtidskonsulent i obstetrik/gynækologi på et privathospital i et par år efter sin eksamen. Hun har rådgivet hundredvis af patienter med problemer i forbindelse med graviditet og infertilitet og har stået for over 2 000 fødsler, idet hun altid har bestræbt sig på at opnå en normal fødsel frem for en operation.

Citationer