Hypertensionsrisikostatus og effekten af koffein på blodtrykket

Koffein er det mest udbredte farmakologisk aktive stof i verden med et indtag på 200-300 mg/d hos 80 % af de voksne i USA.1 Koffein indtages i kaffe, te, sodavand og for nylig også i koffeinholdigt vand på flaske. Koffeinets masseappel kan have sundhedsmæssige konsekvenser på grund af dets veldokumenterede pressoreffekt. En nyere metaanalyse af kontrollerede kliniske forsøg rapporterede en positiv sammenhæng mellem kopper kaffe indtaget dagligt og forhøjet systolisk blodtryk (SBP), uafhængigt af alder.2

Undersøgelser i vores laboratorium og andre har rapporteret, at koffein akut forhøjer SBP og diastolisk blodtryk (DBP) i hvile og under mental og fysisk stress.3456789101112121314 Vi har vist, at denne pressoreffekt skyldes koffeinets forøgelse af den perifere vaskulære modstand snarere end en forøgelse af hjertekapaciteten.341314 Koffeins evne til at øge den vaskulære modstand rejser spørgsmålet om dets virkning i forbindelse med udvikling af hypertension. En nyere ambulant undersøgelse af ældre mænd og kvinder rapporterede ingen forskel mellem normotensive abstinensere og kaffedrikkere i 24-timers blodtryk. Hos hypertensive personer steg det ambulante BP imidlertid hos kaffedrikkere og faldt hos afholdere uanset medicinstatus.15

En måde at dokumentere virkningerne af koffein i forbindelse med hypertension er at undersøge dets trykkrævende virkninger på personer på forskellige niveauer af risiko for sygdommen. I separate undersøgelser har vi dokumenteret større virkninger af koffein hos normotensiver med høj risiko, grænsehypertensiver og umedicinerede milde hypertensiver sammenlignet med normotensiver med en negativ familiehistorie og lavnormale hvile-BP-niveauer.31314 Disse resultater blev imidlertid analyseret og rapporteret separat, hvilket gør det vanskeligt at sammenligne BP-effekter kvantitativt på tværs af risikogrupper. Derfor har vi taget vores kollektive database, som består af 182 personer, og klassificeret personerne i henhold til den sjette rapport fra Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI)16 kriterierne i 5 separate risikogrupper, der varierer fra optimal til diagnosticeret hypertensiv. Med disse grupper præsenterer vi en sammenligning af BP-reaktioner på koffein i laboratoriemiljøet.

Metoder

Overblik

Selv om de undersøgelser, som disse data blev hentet fra, var forskellige i nogle detaljer, havde de alle en fælles kerne af metoder, herunder dobbeltblindede placebo-crossover-designs, konsistente doser af koffein (3.3 mg/kg, gennemsnit 260 mg/person),31314 eller en fast dosis på 250 mg (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, upublicerede data, 1999). Blodtrykket blev målt efter 20 minutters hvile og igen 45 til 60 minutter efter oral indgivelse af koffein.

Personer

Fem risikogrupper for hypertension blev identificeret under indledende screeningssessioner i henhold til følgende JNC VI16-kriterier: (1) optimal, SBP <120 mm Hg og DBP <80 mm Hg; (2) normal, SBP 120 til 129 mm Hg eller DBP 80 til 84 mm Hg; (3) høj-normal, SBP 130 til 139 mm Hg eller DBP 85 til 89 mm Hg; (4) stadie 1, SBP 140 til 159 mm Hg eller DBP 90 til 99 mm Hg; og (5) diagnosticeret hypertension, rekrutteret fra en hypertensionsklinik.

Alle forsøgspersoner var mænd med et i øvrigt godt helbred på grundlag af fysisk undersøgelse og sygehistorie. Blandt de diagnosticerede hypertensive personer tog 11 mænd ACE-hæmmere (n=7), β-blokkere (n=2) eller hydrochlorthiazid (n=2). Alle hypertensive lægemidler blev nedtrappet i overensstemmelse hermed inden BP-screeningen. Syv mænd fra klinikken blev for nylig diagnosticeret, men endnu ikke medicineret.

Protokol

I alle eksperimenter blev forsøgspersoner instrueret om at afholde sig fra koffein efter aftensmad aftenen før de kom til laboratoriet, hvilket var en periode på ≥12 timer. Fordi koffein naivitet kunne være et problem, undersøgte vi alle tilgængelige selvrapporteringer af den faktiske tid for afholdenhed. Rapporter var tilgængelige for 33 i den optimale gruppe, 18 i den normale gruppe, 18 i den højnormale gruppe og 12 mænd i fase 1. Den gennemsnitlige tid for afholdenhed var 17.75 timer, og en 1-vejs ANOVA afslørede ingen gruppeforskelle (F3,77=0.69, P<0.56). Selv om der ikke forelå selvrapporter fra 1 undersøgelse13 , var forsøgspersonerne daglige koffeinbrugere, og deres instruktioner var identiske med dem fra de andre undersøgelser, hvilket tyder på, at afholdelsestiden var omtrent den samme. Desuden havde kontrolpersonerne13 også optimale eller normale screenings-BP’er, og deres BP-reaktivitet på den akutte dosis koffein var ikke forskellig fra andre optimale eller normale gruppers, hvilket tyder på, at varigheden af koffeinafholdenhed (12 til 18 timer) ikke var forskellig.

Alle procedurer omfattede placering af blodtryksmanchet efterfulgt af semisupin hvile i 20 minutter, hvorefter baseline-BP blev opnået med en Dinamap Vital Signs Monitor (model 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett og M.F. Wilson, upublicerede data, 1999) eller en Paramed-monitor13 . Koffeinadministration blev efterfulgt af 45 til 60 minutters absorption, og blodtryksmålinger efter koffein blev foretaget som beskrevet31314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett og M.F. Wilson, upublicerede data, 1999).

Koffeinadministration

I 3 af undersøgelserne indtog 31314 frivillige 31314 usødet grapefrugtjuice blandet med 3,3 mg/kg koffein (vandfri, USP; Amend Drug Co), eller de drak grapefrugtjuice alene (placebo). I den fjerde undersøgelse indtog de frivillige en kapsel med koffein (250 mg plus laktose) eller en placebokapsel (laktose) (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett og M.F. Wilson, upublicerede data, 1999). Dosis på 3,3 mg/kg resulterede i en gennemsnitlig dosis på 260 mg/kg, hvilket er tæt sammenligneligt med den faste dosis på 250 mg. Tidligere analyser har vist, at små forskelle af denne art eller mindre forskelle i blodkoncentrationer mellem frivillige ikke havde væsentlig indflydelse på de observerede BP-reaktioner.9

Statistisk analyse

Karakteristika for risikogrupperne blev sammenlignet ved brug af 1-vejs ANOVA’er på følgende variabler: alder (år), højde (tommer), vægt (lb), kropsmasseindeks ( vægt×703/højde2), rapporteret kronisk koffeinindtag (mg/d), screenings-BP’er og basis-BP’er før lægemiddelindtagelsen. Bemærk, at basisblodtrykket før medicinering generelt er lavere end screeningsblodtrykket. Vi tilskriver dette dels til en forskel i kropsholdning og dels som en funktion af hviletid.

Den præ- og postmedicinske koffein-BP-effekt blev undersøgt med parrede t-tests for hver gruppe. Før lægemiddel baseline BP’er blev undersøgt med MANOVA med hypertensionsstatus som mellem-subjektfaktorer og SBP og DBP som afhængige variabler. Da gruppernes blodtryk før medicinering var signifikant forskellige, blev hovedanalysen af mellem-subjekt-effekter udført med ANCOVA med postkaffein-BP’er som afhængige variabler og baseline-BP’er som kovariater. Endelig anvendte vi hierarkiske multiple regressionsanalyser med ændringsscorer (præcafein- og postcafein-BP’er) som afhængige variabler og risikogruppe, BMI og alder som uafhængige variabler.

Resultater

Caffein hævede både SBP og DBP (P<0.0001) i alle grupper, og effektstørrelserne var store (d≥0.92), med undtagelse af pre-to-post SBP og DBP i den optimale gruppe, som havde mellemstore effektstørrelser (d=0.72 og 0.77), henholdsvis (Figur 1). ANCOVA afslørede imidlertid, at den største BP-respons opstod hos diagnosticerede hypertensive mænd, efterfulgt af fase I- og højnormale grupper og derefter af optimale og normale grupper (SBP, F4,175=5.06, P<0.001; DBP, F4,175=3.02, P<0.02). Faktisk havde diagnosticerede hypertensive mænd SBP- og DBP-svar >1,5 gange større end den optimale gruppe, hvilket indikerer differentiel følsomhed over for koffein hos dem med hypertension.

Tabel 1 viser demografiske karakteristika for risikogrupperne. Grupperne var ens med hensyn til højde og rapporteret koffeinindtag. De diagnosticerede hypertensive mænd var ældre og tungere og havde et tilsvarende større BMI. Screening DBP’er var forskellige blandt alle grupper opstigende fra den optimale gruppe til den diagnosticerede hypertensive gruppe. Screening-SBP’erne fulgte et lignende mønster, bortset fra, at grupperne med stadium I og diagnosticeret hypertensivitet var ens. Under testningen var der forskel på SBP- og DBP-værdierne på baseline før lægemidlet i de forskellige grupper, med undtagelse af mænd i høj-normal- og stadium I-gruppen, for hvem værdierne var statistisk set identiske. Bemærk, at de præmedicinske baseline-BP-værdier generelt var lavere end screenings-BP-værdierne. Under screeningen hvilede forsøgspersonerne i en siddende stilling i 5 minutter før og under BP-målingerne. Under den egentlige undersøgelse blev alle målinger foretaget efter 20 minutters hvile, mens forsøgspersonen lå halvt oprejst.

Da alder og BMI kan påvirke BP uafhængigt af eventuelle koffeinvirkninger, blev gruppens BP-reaktion på koffein testet efter kontrol for disse faktorer med en multipel regressionsanalyse. Den bedste prædiktor for SBP-responsivitet var hypertensionsgruppestatus (r=0,24, P<0,001). Ligeledes var hypertensionsstatus den bedste prædiktor for DBP-reaktivitet (r=0,23, P<0,002). Effektstørrelserne for begge foranstaltninger var store (d=0,95). Andre enkeltvariabler, herunder BMI og alder, gav ikke en signifikant forøgelse af den forklarede andel af BP-respons ud over hypertensionsstatus alene.

Den potentielle kliniske relevans af BP-responset på koffein blev undersøgt i hver gruppe ved at tabulere BP’er, der nåede det hypertensive område (SBP ≥140 mm Hg, DBP ≥90 mm Hg eller begge). Da ingen optimale eller normale forsøgspersoner nåede op på det hypertensive område, slog vi dem sammen til 1 gruppe i forbindelse med denne særlige analyse. Som vist i figur 2 og tabel 2 steg antallet af personer med BP’er i hypertensionsområdet i stadium I og stadium II efter koffein på tværs af risikogrupperne. Vi undersøgte disse hypertensive reaktioner med en multipel regressionsanalyse. Hypertensiv status var igen den bedste enkeltprædiktor for et hypertensivt respons på koffein (r=0,64, P<0,0001); alder (r=0,40, P<0,0001) bidrog imidlertid til stigningen i den forklarede andel af hypertensiv respons. Effektstørrelsen var middelstor (d=0,55).

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første kvantitative undersøgelse af de pressoreffekter af koffein på tværs af hypertensionsrisikogrupper. Den foreliggende undersøgelse viser, at koffein påvirker personer i en progressivt større grad alt efter deres BP-klassificering. Den viser endvidere, at jo højere risikoklassificering, jo mere sandsynligt er det, at blodtrykket ligger i det hypertensive område 45 til 60 minutter efter indtagelse af en diætdosis koffein og i hvile.

Og selv om den foreliggende undersøgelse ikke direkte behandler spørgsmål om tolerance over for koffeinets pressoreffekter, er resultaterne ikke helt uden sammenhæng. De fleste nyere langtidsundersøgelser har vist en uafhængig positiv sammenhæng mellem koffeinforbrug og højere blodtryk, hvilket indikerer, at tolerancen over for koffein ikke er fuldstændig.2 Flere korttidsundersøgelser har også givet beviser for, at tolerancen ikke er fuldstændig.17 Desuden illustrerer den foreliggende undersøgelse konsekvente, store BP-reaktioner på koffein hos vanebrugere, der får en morgendosis svarende til 2 til 3 kopper kaffe efter en kort afholdenhed natten over, en afholdenhed, der rimeligvis efterligner typiske forbrugsmønstre. Det er klart, at enhver grad af tolerance hos disse langtidsbrugere ikke negerede de akutte BP-reaktioner på koffein.

Denne undersøgelse viser, at kroniske forhøjelser af BP, der er forbundet med en større risiko for hypertension, ledsages af stadig større BP-reaktioner på akutte doser af koffein. Disse resultater tyder på, at koffein kan udøve større BP-effekter hos personer med en større risiko for hypertension. Tabel 2 viser en progressiv stigning på tværs af risikogrupper i procentdelen af mænd med højt normalt eller stadium I og diagnosticeret hypertensivt BP efter koffein.

Vi erkender flere begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. Dette er ikke en undersøgelse af de langsigtede virkninger af koffein; dataene er snarere baseret på flere BP-aflæsninger, der er foretaget 45 til 60 minutter efter indtagelse af koffein. Desuden kan de akutte virkninger af et farmakologisk aktivt stof under visse omstændigheder være modsatrettede i forhold til virkningerne på længere sigt. Faktisk er hele spørgsmålet om forholdet mellem koffeinforbrug og blodtrykket kontroversielt. Selv om de beviser, vi citerede, viste langvarige pressoreffekter (forsøg varierede fra 14 til 79 dage)2 og ufuldstændig tolerance over for virkningerne af koffein17 , understøtter de epidemiologiske beviser ikke konsekvent en sammenhæng mellem koffein og de sædvanlige følgevirkninger af højere blodtryk, såsom slagtilfælde, myokardieinfarkt eller total dødelighed. Andre undersøgere har imidlertid kommenteret potentielle årsager til inkonsekvenserne i disse undersøgelser, herunder forskelle i forskningsdesign, utilstrækkelig kontrol med forstyrrende faktorer, befolkningsforskelle og problemer forbundet med måling af kronisk koffeinforbrug (se James17 ).

En anden mulig begrænsning i vores undersøgelse vedrører den diagnosticerede hypertensive gruppe. Disse mænd kan have udvist overdrevne reaktioner til dels, fordi de blev trukket fra medicin. Andre undersøgelser har imidlertid vist, at akut administreret koffein hæver BP i tilstedeværelse af β-blokade og hos hypertensive, der tager diuretika.1819 Det er derfor sandsynligt, at reaktionerne hos de diagnosticerede hypertensive ville være ens med eller uden medicinering.

Fund fra den foreliggende undersøgelse understøtter behovet for yderligere forskning vedrørende nøjagtigheden af diagnosen for hypertension. For eksempel opfordrer JNC VI-retningslinjerne patienterne til at afholde sig fra at ryge eller indtage koffein i de 30 minutter, der går forud for BP-måling. Alle 5 grupper i vores undersøgelse viste BP-forhøjelser fra 45 til 60 minutter efter koffeinindtagelse og i hvile, hvilket indikerer, at mulige forvekslinger i målingen kunne forekomme i mindst det dobbelte af de foreslåede 30 minutters afholdenhed fra koffein. Desuden er der behov for yderligere kontrollerede undersøgelser for at undersøge, om de forskellige akutte virkninger, som vi har set på tværs af grupperne, manifesterer sig kronisk selv i små forhøjelser af BP, hvilket kunne flytte opad i risikodistributionen for hjerte-kar-sygdomme. Det er blevet beregnet, at en reduktion på 2 til 3 mm Hg hos personer med et højt normalt blodtryk bør resultere i et fald på 25 % til 50 % i forekomsten af hypertension.202122

Sammenfattende viser de foreliggende resultater progressivt større BP-reaktioner på koffein hos personer med stigende risiko for hypertension. Fremtidig forskning bør fokusere på personer med forhøjet BP og både behandlede og ubehandlede hypertensive personer. Da forskellen i blodtrykket mellem kønnene mindskes senere i livet, bør man også prioritere postmenopausale kvinder med hensyn til koffeinindtagelse i kosten.